肠道微生物这一领域的研究相对较新，但近几年的发展迅速，并发现其与人体的各个组织、器官之间联系紧密，在生物过程控制中发挥了重要作用，因此肠道微生物相关研究备受关注。
2021 年 6 月，美国罗格斯大学赵立平教授出任微生物学研究领域知名国际期刊Frontiers in Microbiology旗下栏目Microorganisms in Vertebrate Digestive Systems的栏目主编。
赵立平教授与栏目共同主编 Knut Rudi 教授在Frontiers in Microbiology发表了Specialty Grand Challenge文章，系统性总结了肠道微生物研究领域所面临的挑战，并提出了该研究领域一些可能需在未来重点关注的方向。
以下为全文的译文整理：
根据现代医学之父亚里士多德提出的观点，消化和肠道健康的重要性自古以来就被人们所认可。然而，直到二十世纪中期使用无菌动物进行研究才真正揭开肠道微生物在消化中作用的面纱（Reyniers，1946）。将单一微生物或确定的微生物组合引入无菌宿主，人们首次揭示肠道微生物与健康和疾病的关系（Reyniers 和 Sacksteder，1958）。早期的突破性发现表明，微生物可以从宿主不能降解的化合物中获取能量，但宿主缺乏降解这些化合物所需的酶，因而微生物群衍生的短链脂肪酸成为许多动物的重要能量来源（Bergman，1990）。也有研究表明，肠道微生物可以在宿主上皮细胞中诱导产生其所需的营养物质（Bry，1996）。综上所述，这些早期发现突出了肠道微生物和宿主之间的互惠关系。
进入二十一世纪以来，通过引入新的培养和分析方法，特别是第二代和第三代测序，我们对肠道微生物作用的理解取得了突破性进展（Rodríguez，2015）。最引人注目的也许是有关肠道微生物的下列发现：
影响我们的情绪和行为（Bravo，2011；Naseribafrouei，2014）
组成婴儿期免疫印记的重要部分（Olin，2018）
对慢性病有很大影响（Zhao，2018）
宿主微生物的相互作用
也许肠道微生物群与宿主最紧密的联系体现在结肠细胞对肠道微生物群产生的丁酸盐的依赖性。除了作为一个重要的能量来源，丁酸盐在免疫调节方面也有重要的作用（Furusawa，2013）。特别重要的是肠道微生物群在婴儿期的丁酸盐产生能力是何时建立的（Nilsen，2020）。未来需要进一步关注的一个问题是代谢物产生和发育过程之间的相互作用（Cait，2019；Jena，2020）。
最新的研究表明，我们应该把宿主和微生物组作为一个单一的单位（Postler and Ghosh，2017）。然而，肠道微生物群组成和宿主基因之间的联系似乎不大（Dvergedal，2020，Rothschild，2018），这意味着宿主遗传因素可能在塑造肠道微生物群组成方面没有发挥主要作用。导致缺乏遗传性的一个主要原因是表观遗传（Sharma，2020）。因此，我们认为表观遗传将是未来肠道微生物群研究的一个重要领域。遗传和表观遗传在肠道微生物群的作用是尚需探索的领域（Sandoval-Motta，2017），未来可能有重要的发现。
宿主-微生物的共同进化
自脊椎动物出现以来，脊椎动物宿主和肠道微生物之间一直存在着密切的共同进化关系，微生物为宿主提供必需的功能。一个特别引人注目的问题是，肠道微生物提供的功能在多大程度上促进着脊椎动物的物种形成（Moeller and Sanders，2020）。因此，我们认为进一步的研究应该集中在探寻宿主和肠道相关微生物之间的协同进化模式。我们还认为，确定共同进化的机制在未来具有重要意义。
了解肠道微生物群衍生的代谢通量
一个待研究的问题是微生物群在肠道中衍生的代谢通量，特别是短链脂肪酸（SCFA）。由于大多数短链脂肪酸立即被吸收，也有部分被肠道代谢，真正的生产率很难估计（Bergman，1990）。尽管对代谢通量的了解有限，但短链脂肪酸与一系列重要的健康状态有关（Parada Venegas，2019；He，2020）。随着代谢示踪剂和体内测量技术的发展，可以预见更精细地测量代谢通量将有助于我们理解肠道微生物群衍生代谢物在健康和疾病中的作用。
肠道内的生态学
Microbiome不是“所有微生物基因组之和”，而是生活在人类肠道的所有微生物的“生物群系（Biome）”。（注：因此，Microbiome应该被翻译为微生物群，不应该被翻译为微生物组）。作为一个微生物生态系统，微生物群是一个复杂的适应性系统，由基本的构件组织成一个更高层次的结构，并且通过协同作用参与宿主健康相关功能。我们需要更多关于肠道内宿主-微生物相互作用的生态学原理的基本知识。
肠道微生物群是主要由细菌与细菌之间的相互作用控制，还是由宿主自上而下的相互作用控制，这个问题仍然没有解决（Ley，2006）。特别需要更多关注肠道内正向选择的程度，如人乳低聚糖和肠道上皮细胞的糖诱导（Avershina and Rudi，2013）。我们还需要了解肠道微生物群如何在宿主群体间传播和组装。这些知识对于理解生态系统的破碎化和实施卫生措施尤为重要。在人类和其他群体中，我们的消毒措施有可能根除在肠道中发挥重要功能的微生物（Wibowo，2021）。此外，我们需要了解肠道内微生物的生态相互作用的因果关系（Wu，2021）。因此，未来的研究应以如何将我们的生活方式与肠道的生态过程相结合为目标。
抗生素耐药性储存库
如果不采取行动，估计 2050 年抗生素耐药菌的死亡人数将超过癌症（de Kraker，2016）。人类和动物的共生肠道微生物群是抗生素耐药菌的主要储存库（Anthony，2020）。特别是，在食用动物中使用抗生素作为生长促进剂，是导致抗生素耐药性传播的主要原因（Aarestrup，2012）。尽管一些国家多年来已经禁止使用抗生素促进动物生长，但抗生素耐药性仍然持续存在。一个可能的解释是，肠道微生物群中存在自身的移动遗传元件（Ravi，2015）。这些元件可以传播抗性，即使在没有抗生素选择的情况下也是如此（Hagbo，2019）。未来值得研究的领域是共生肠道微生物群的可移动元件组在抗生素耐药性的持续和传播中的作用。
培养不可培养者
培养微生物对于研究其与肠道的机制性相关关系和因果作用至关重要（Zhao and Zhao，2021）。对于人类的肠道微生物群，培养方法已经有了重大进展。特别是，培养技术为分析严格厌氧微生物提供了可能（Lewis，2020）。
一种特别有效的办法是用不依赖培养的方法来确定使微生物可以培养的关键特性（Nayfach，2019）。因此，对于人类微生物群，我们正处于对人类肠道中大多数基因组进行全面了解的阶段（Hiseni，2021）。我们认为未来人类肠道微生物培养的经验也应该扩展到其他脊椎动物，以便对生活在脊椎动物肠道中的微生物有全面的了解。
机理模型
最终目标将是建立肠道微生物群与宿主相互作用的机理模型。对于人类肠道，已经建立了第一个基因组尺度的代谢模型（Magnúsdóttir，2016），开发了一个与营养和疾病有关的综合数据库（Noronha，2019）。基于这些信息，为了解释人类婴儿肠道的定植，也得出了机制性生态模型（Angell and Rudi，2020）。肠道微生物群的时空模型也有了新的进展（Dukovski，2020），可以预见，这在未来对脊椎动物肠道微生物群的真正理解将具有重要意义。
微生物组研究质量控制措施的标准化
大规模的微生物群项目以及数以百计的进入微生物群领域的研究小组正在产生大量的微生物群数据。当务之急是确保所有的微生物群数据集按照相同的质量控制（Quality Control）标准生成，以便进行比较和整合，从而产生新的见解和发现。已经开展了一些项目来制定微生物群分析的标准化方案。然而，许多问题和挑战仍然存在。
对于样本收集，大多数项目使用粪便收集试剂盒，依靠固定缓冲液来灭活微生物，防止其进一步生长。然而，试剂盒开发商及其使用者都很少用微生物学方法对试剂盒进行测试，以确保在室温下处理时间内，固定缓冲液内没有微生物细胞存活/生长。该领域需要建立质量控制方案，结合平板计数方法来评估细胞在试剂盒中的存活/生长，以及DNA/RNA测序来评估微生物群组成和基因表达模式的变化，以评估和选择用于微生物群项目的粪便收集试剂盒。
对于核酸提取，每个粪便样本中都有不同比例的革兰氏阳性细胞，难以裂解。目前用于微生物组分析的细胞裂解方案通常对所有粪便样本采用相同的方案，而不提供严格的质量控制测试，以确定不同粪便中的所有类型的细胞是否可以被裂解，从而确保高度和一致的DNA/RNA回收率。在微生物群项目采用DNA/RNA提取方案之前，需要这样的质量控制数据。
对于大规模的微生物群项目，需要在许多不同的运行中对样本进行测序，同一组参考粪便样本应该在每个测序批次中重复测序。如果一组粪便样本在同一项目的每一次测序运行中都进行测序，最好也能在不同的项目中进行测序，那么在其微生物组数据集中，既能显示个体差异，又能显示对相关干预措施的反应，就可以被选作参考粪便样本，以检测、评估和消除批次效应。微生物群项目应该作为以发现新现象的科学项目来设计和进行。如果微生物群分析完全依赖数据库来注释分类地位或基因功能，那么数据集中未分类或未注释的部分将被排除在随后的分析之外，这就将发现限制在已经知道的范围内。
为了做出真正的发现，该领域应该为微生物群数据集开发不依赖参考数据和独立于数据库的分析方法。
结语
脊椎动物微生物群代表了一个新兴的研究领域，不仅可以为许多基本问题提供新的答案，如共同进化是物种进化的基本机制，而且还可以为人类和我们所处地球的健康带来新的见解。
这篇文章中讨论的主题并不代表未来所有潜在的研究目标。特别是，我们相信该领域将在那些通常研究范围之外的新宿主生物方面实现多样化。未来将不仅仅属于微生物群大科学中心，也属于以脊椎动物肠道微生物群为研究目标的单个实验室。为了使单个实验室在这个数据驱动的领域产生影响，我们希望鼓励制定和采用研究设计、数据收集和分析的最低质量控制标准。这样一个新的方法论框架将确保从大中心和小实验室产生的关于各种脊椎动物微生物群的数据都可以整合，以产生一个关于微生物群和人类健康的全球视角。
关于 Frontiers in Microbiology
Frontiers in Microbiology是微生物研究领域的领先开放获取期刊，最新影响因子 5.640，该期刊以开放获取形式出版经由严格同行评审的所有与微生物研究相关的科研成果。
赵立平主编所领导的栏目：脊椎动物消化系统中的微生物(Microorganisms in Vertebrate Digestive Systems)
该栏目旨在促进关注脊椎动物消化道中微生物生态系统的结构、动态和功能等方面最新以及最有影响的研究。欢迎研究脊椎动物消化道生态系统群落的分子和/或生理学方法的文章，范围包括从培养的群落到体外、原位或体内的微生物群。
脊椎动物的消化道存在着非常庞大且丰富的微生物群落，是地球上所有物种中群落密度最高的。这些群落主要由互利的，共生的以及寄生的（包括病原体）的微生物组成，它们与其宿主已经逐渐进化形成共同代谢、合成的协同关系。在一个平衡的系统中，常驻菌群会产生很多次生代谢产物，有利于宿主的代谢；另一方面，宿主会为常驻菌群提供稳定的环境和充足的营养。
消化道系统的长期或是短期群落结构变化受诸多因素影响，包括宿主的年龄，饮食习惯，以及各种压力源。这种生物、化学和物理的压力会影响消化道的微生物生态系统各群落之间相互作用，使其超越极限，继而导致共生和寄生的菌群失调。
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