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逆龄，抗衰！精准狙击衰老细胞的秘密武器，这类物质很重要

2024年10月31日

细胞衰老是一种细胞命运，是对细胞损伤和应激的反应，同时会促进许多疾病和年龄相关疾病发展。衰老细胞可在生命中的任何时刻发育，往往随着衰老而积累(特别是在功能障碍的情况下)，并可出现在多种慢性和急性疾病的病理部位，即使在年轻人中也是如此。

因此，在患细胞衰老相关疾病的老年人或年轻人中，靶向细胞衰老可能提供针对许多病理的保护，甚至可能减轻或延缓健康寿命的下降。

2015年，梅奥医学中心的 James Kirkland实验室首次发现达沙替尼 (Dasatinib) 和槲皮素 (Quercetin) 联合用药可选择性诱导衰老的脂肪细胞和内皮细胞凋亡，他们把这一类能够选择性诱导衰老细胞凋亡的药物称为“senolytics”。Senolytic策略被证明能够有效清除实验动物体内的衰老细胞并延长其寿命。

Senolytics选择性杀死衰老细胞

图源：生命科学期刊

靶向衰老细胞的化合物

1. 达沙替尼和槲皮素

达沙替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可用于成人和儿童 Ph 阳性慢性粒细胞白血病，也可干预 EFNB 依赖的细胞凋亡抑制。达沙替尼在实体肿瘤治疗中的作用尚未明确，但具有温和可控的副作用，如血球减少和胸腔积液。

槲皮素是一种黄酮类化合物，存在于水果、蔬菜、绿茶，甚至红酒中，具有抗氧化活性并能降低脂质过氧化、血小板聚集和毛细血管通透性。

在细胞水平上，达沙替尼可以降低衰老前脂肪细胞的存活能力，并且通过抑制EFNB 依赖的细胞凋亡抑制作用促进衰老细胞凋亡。槲皮素降低衰老的人脐静脉细胞 (HUVECs) 的存活能力依赖于抑制特定抗凋亡基因 (Bcl-2 家族、p53/p21/serpine 和 PI3K/AKT)，与处于增殖的细胞相比，能更大程度地导致衰老的 HUVECs 细胞死亡。达沙替尼和槲皮素联合用药可选择性杀死衰老前脂肪细胞和内皮细胞，但是对非衰老细胞的凋亡无显著影响。

2. ABT-263 (Navitoclax)

ABT-263 是一种特异性的 Bcl-2 和 BclxL 的抑制剂，可以促进肿瘤细胞凋亡，在各种肿瘤类型中显示出良好的治疗潜力。2016 年，Chang等研究发现，ABT-263 可以促进经电离辐射、复制性衰老或致癌基因 Ras 处理诱导衰老的人 WI-38 肺成纤维细胞凋亡。但ABT-263 具有细胞毒性，在临床试验受到血小板减少症副作用的限制。

3. 非瑟酮(Fisetin)

黄酮类化合物能够清除自由基，具有显著的抗氧化活性及生物学效应，并且可以有效增强凋亡信号通路，抑制癌细胞增殖。非瑟酮存在于各种水果和蔬菜中，属于多酚类黄酮，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗血管生成、降血脂和神经保护等多种生物活性，这些多用途的特性使非瑟酮成为一种优秀的抗癌药物。使用非瑟酮对早衰和自然衰老小鼠进行急性或间歇性治疗，可降低多种组织中的衰老标志物。

4.荜茇酰胺(Piperlongumine)

荜茇酰胺是存在于胡椒科植物荜茇中的一种天然生物碱，能够增加活性氧的水平，并且具有抗血管生成、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗糖尿病、抗抑郁、抗菌和抗肿瘤等多种生物学活性。荜茇酰胺通过诱导氧化应激对癌细胞产生选择性的细胞毒作用，从而抑制肿瘤生长，且仅表现出微弱的全身毒性。

5. EF24 (一种姜黄素类似物)

姜黄素是从姜黄根茎中提取的一种疏水多酚，具有延缓衰老与衰老相关疾病的作用，还能延长果蝇和线虫的寿命。EF24 是一种很有前途的姜黄素类似物，与姜黄素相比，它显示出更高的生物利用度和多种有效的生物活性，包括抗炎、抗菌、抗血管生成及神经保护；EF24 还可以治疗各种实体肿瘤和白血病。EF24抑制癌细胞增殖或者诱导癌细胞凋亡是通过多种途径完成的，如抑制 NF-κB、HIF-1α 活性和调节 ROS。

EF24 具有 senolytics活性，不仅降低了电离辐射诱导的衰老细胞的存活率，也通过一种不依赖于 ROS 产生的方式降低了复制性衰老或致癌基因 Ras 异位转染诱导的衰老细胞的存活率。更重要的是，EF24 对不同类型的衰老细胞具有广谱的 senolytics 活性。

6.没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)

流行病学调查表明，饮用绿茶具有许多健康益处，如降低心血管疾病、糖尿病和各种癌症等许多慢性病的风险，这主要归功于绿茶中主要的生物活性化合物 EGCG。

EGCG 主要被肠道吸收，肠道菌群在其吸收前的代谢中起着至关重要的作用。EGCG 具有多种生物活性，包括抑制氧化应激和炎症反应，降低血脂和血糖及抑癌作用。研究表明，EGCG 可以通过抑制p53 乙酰化来抑制人皮肤成纤维细胞的复制衰老。

7.烟酰胺单核苷酸（NMN）

NMN是人体内重要辅酶NAD+的前体物质，是人体内天然存在的物质，也存在于很多食物之中，尚未发现任何毒副作用。NMN分子很容易穿过细胞膜，进入到细胞内部后，2个NMN分子会结合在一起，形成一个NAD+分子。

图：人体内NMN与NAD+的主要代谢途径

图源：生物工程学报

大量实验数据显示，NAD+广泛参与有机体内的多种基础生理活动，借此干预能量代谢、DNA修复、遗传修饰、炎症、生物节律和压力抗性等关键细胞功能。

8. 吡咯喹啉醌(PQQ)

PQQ是一种新辅基，具有和维生素类似的生理功能，在原核生物、植物和哺乳动物中广泛存在，如发酵大豆或纳豆、青椒、猕猴桃、欧芹、茶叶、木瓜、菠菜、芹菜、母乳等。

PQQ的生物学功能主要集中在两方面，首先它能够支持线粒体的生长发育，刺激人体细胞快速生长；其次是具有很好的抗氧化性，可以帮助清除自由基，减少细胞的损伤。这两大功能使得它在脑健康、心血管健康、代谢功能健康等方面都具有强大的作用。因为人体自身不能合成PQQ，所以需要通过膳食补充剂来进行补充。

结语

细胞衰老呈现不可逆的永久性细胞周期停滞的状态，它可以促进组织在发育过程中和损伤后的重塑，但也会导致老年生物体组织再生潜力和功能的下降，以及炎症和肿瘤的发生。清除衰老细胞可以延缓衰老相关疾病的发生，Senolytic策略被证明能够有效清除实验动物体内的衰老细胞并延长其寿命。

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