编者按
早前，权威衰老杂志Nature Aging正式刊发德国马普衰老研究所Linda Partridge教授领衔、吕宇轩博士主导的全新突破性成果：仅需在生命早期短暂使用雷帕霉素，即可收获与长期使用该药物相同的延寿效果[1]。
研究为雷帕霉素，这一极具抗衰潜力药物的实际应用，提供了全新的思考方向，时光派也在第一时间对该研究进行了报道。
本周六（12月17日），时光派在上海·古北SOHO举行第三届·衰老干预论坛，我们有幸邀请到该报道主要研究者——吕宇轩博士，现场与我们探讨雷帕霉素在未来老年保护中的前景。
自20世纪70年代于复活节岛土壤内被发现以来，雷帕霉素被证实具有抗真菌、免疫抑制功能，并在1999年由FDA批准上市，后在制药巨头辉瑞的运筹帷幄下，作为器官移植后的抗排异药物被广泛使用。
就是这样一个本职为抗排异的药物，却在接二连三的科学报道中被证实，可通过调控生物体与物质代谢、细胞生长相关的经典通路——mTOR，显著延长果蝇、线虫、小鼠等一众模式生物寿命[2]，甚至在部分生物已“无力回天”的老年时期使用，仍有不错的效果[3-6]。
图注：从小鼠约20个月后开始喂食雷帕霉素，也能显著延长其中位寿命。图源[6]
然而，长期使用雷帕霉素，血小板减少及伤口愈合能力、葡萄糖耐受性下降，都是其十分常见、不可忽视的副作用[7]。探索合适的给药时间，是其使用中需攻克的重要关口。
身处欧洲大陆基础科研实力最强院所之一的德国马普衰老研究所，Linda Partridge教授及其团队也关注到雷帕霉素实际应用中的问题。
在果蝇试验中，团队成员们发现，相比果蝇生命后期再进行药物干预，在它们刚成年后就使用雷帕霉素，抗衰效果大幅飞升，可实现与长期用药几乎完全不差的延寿效果，最短仅需使用15天 (雷帕霉素以200μM添加至果蝇食物中)。
图注：在果蝇生命不同时期给予雷帕霉素，延寿效果有显著差异
并且，试验同时还发现，在生命早期短暂使用雷帕霉素，能够通过降低肠道细胞损伤、减缓上皮细胞的更新周期，防止与衰老相关的肠道干细胞耗竭、发育不良与屏障功能丧失，对肠道产生持久保护，久到效果完全不输长期给药，身体仿佛形成了对雷帕霉素的“记忆”。
图注：在果蝇成年早期进行短暂的雷帕霉素治疗，可延长寿命并保持肠道功能，且与长期治疗没有差别
而这种对雷帕霉素形成“长期记忆”的能力，可并非果蝇独有，当试验对象升级成更高级的哺乳动物小鼠时，仍然神话继续。
从小鼠刚成年3个月大起，对其进行3个月短暂雷帕霉素治疗(14ppm)，对比长期用药组，同样发现两组间无差别的改善效果：与衰老相关的肠道通透性改变被逆转，肠道上皮细胞再生能力得以维持。
图注：短期雷帕霉素治疗可维持肠道屏障功能与再生能力，疗效与小鼠长期治疗相同
只需青壮年时期短暂使用，即可获益终生，这一重大发现为雷帕霉素的实际抗衰应用提供了新途径。那么，这“大隐于市”的“雷帕霉素记忆”密码究竟为何？
是mTOR通路下游的直接靶标核糖体蛋白S6K[8]么？不然。因为即使过表达S6K蛋白，也无法通过激活mTORC1，实现雷帕霉素短暂使用、收效久久。
接下来，学者们又将目光转向了通路中的另一关键因素——自噬。即便是“三天打鱼两天晒网”式用药（雷帕霉素使用15天，停药10天），果蝇肠道内仍能保持很高的细胞自噬通量，短期雷帕霉素使用持续激活了自噬过程。
图注：短期雷帕霉素治疗诱导了持久的自噬激活
当人为阻断肠道细胞自噬过程后，无论短期使用或慢性给药，雷帕霉素曾经的延长寿命、增强肠道屏障等衰老改善效果都不复存在，同时，“雷帕霉素记忆”也被完全消除。
图注：相比对照组，自噬过程被消除的果蝇无法从使用雷帕霉素中获益
并且，在不给予药物、单独长期激活自噬的情况下，也能起到与短期雷帕霉素治疗相同程度的延寿益处。玄妙背后，自噬原是王者。
图注：短期Atg1过表达可诱导持久的自噬激活，寿命延长程度与短期雷帕霉素治疗相同
而进一步蛋白质组学上的分析，也最终揭示了“雷帕霉素记忆”的另一关键因子：溶酶体内的α-甘露糖苷酶V（LManV）。
这种存在于溶酶体中，参与支链氨基酸、碳水化合物代谢[9]的关键酶，可协同自噬，共同促进溶菌酶的分泌[10, 11]，改善肠道衰老特征。
图注：LManV的持续增加诱导了短暂雷帕霉素治疗后的自噬升高与肠道健康持久改善
据作者吕宇轩博士在采访时表示，无论从安全性，实用性，还是从经济角度来说，开发出适合的短期治疗衰老方案是未来趋势。这个短期雷帕霉素方案，可能会是广大不愿意大半辈子管住嘴，或长期花资金购买抗衰老产品人士的救星[12]。
在时光派第三届·衰老干预论坛上，吕宇轩博士将围绕雷帕霉素这一药物，系统介绍其在老年保护中的应用前景。
此外，刘宝华、Valter Longo、Brian Kennedy、Alessio Lanna等诸多国内外重磅专家将应邀发表演讲，带来一场抗衰科学盛宴。
12月17日，长寿盛宴，只等你来。
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参考文献
