卵巢中的肌醇用对了吗
胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征
肌醇最为人熟知功能是在治疗多囊卵巢综合征（PCOS），提高生育能力方面的作用。多囊卵巢综合征是一种非常普遍的内分泌疾病，涉及激素和代谢的失衡，会影响到身体多个系统。它会导致荷尔蒙失调、月经不调、雄激素水平过高和卵巢囊肿，是现代女性不孕症的很大一部分原因。
胰岛素抵抗是多囊公认的重要发病原因之一。多囊女性代谢紊乱发生率非常高，大约有40%~60%的多囊患者存在胰岛素抵抗，在临床，胰岛素增敏剂如二甲双胍已经作为多囊治疗的常用药物。
遗传易感性和不良生活方式会导致胰岛素抵抗，肥胖和胰岛素抵抗之间是相互促进的关系，高胰岛素会刺激促黄体生成素（LH）的分泌，同时促进胰岛素样生长因子分泌，LH和胰岛素样生长因子（IGF）会刺激体内雄激素的合成，雄激素会抑制排卵。
雄激素升高还会抑制性激素结合球蛋白（SHBG），导致游离睾酮和游离雌激素水平升高。游离雌激素下调促卵泡生长素（FSH）水平，FSH水平降低导致卵泡无法发育。另外，肥胖导致芳香化酶升高也是导致外周雌酮升高的原因。
总之，胰岛素抵抗是导致多囊女性体内雄激素水平升高的重要代谢因素，而高雄激素会引起卵泡闭锁和卵泡发育障碍，最终导致排卵障碍。高雄激素和胰岛素抵抗之间形成的恶性循环，是导致多囊持续存在的一个重要生理改变。
很多研究表明，肌醇对于治疗多囊是有效的，值得注意的是，Myo肌醇和手性肌醇在多囊的干预中所发挥的作用是不一样的。
在肝脏等组织中，这两种肌醇都参与胰岛素信号传导，Myo肌醇促进葡萄糖摄取，手性肌醇促进糖原合成。
胰岛素影响各种激素信号传导过程，PCOS和IR之间的联系也证明了这一点。胰岛素信号上调将Myo肌醇转化为D-手性肌醇的差向异构酶。在II型糖尿病等病理情况下，IR会随着时间的推移而增加，从而降低差向异构酶活性，导致D-手性肌醇的全身水平降低。
但是在生殖组织，如卵巢中，Myo肌醇和D-手性肌醇发挥相反的功能。Myo肌醇调节PI3K活性，同时促进FSH信号传导和芳香化酶合成。D-手性肌醇在胰岛素刺激下抑制芳香化酶合成，并增加雄激素产生。
肌醇的这种现象其实可以用卵巢悖论来解释，IR不会发生在卵巢中，卵巢组织对胰岛素仍然敏感，并且仍然对大量循环胰岛素敏感，因为将Myo肌醇转化为D-手性肌醇的差向异构酶是胰岛素依赖性的，在PCOS女性的卵巢中，差向异构酶活性增加会导致D-手性肌醇过度产生和Myo肌醇耗竭，这种不平衡可能会导致卵母细胞质量下降和FSH信号传导受损。
肌醇在对抗各种疾病的IR方面的效果是毋庸置疑的，它可以充当一种天然的胰岛素增敏剂，和二甲双胍的效果类似，可以用于代谢综合征以及相关的高雄激素血症。
在Facchinetti 等[1]的荟萃分析中，二甲双胍和myo-Ins治疗之间没有观察到差异，由于myo-Ins耐受性更好，其优于二甲双胍。Fatima等 [2] 比较了二甲双胍和 myo-Ins 在改善 PCOS 激素和代谢参数方面的功效，得出的结论是两种分子同样有益，但myo-Ins的耐受性更高。
由于D-Chiro-Ins 在胰岛素信号传导中的作用，它也被用作治疗IR，有助于改善与胰岛素抵抗相关的几个全身代谢参数[3]。由于Myo肌醇和手性肌醇在卵巢中几乎起到相反的作用，D-chiro-Ins可以增强卵巢中雄激素的合成，同时通过抑制芳香酶的合成来下调雌激素的释放，它的这种特性就决定了，使用高剂量D-chiro-Ins治疗PCOS会出现一些颇有争议的结果。
研究发现，高D-chiro-Ins水平对卵母细胞和囊胚的质量有不良影响[4]。长期使用高剂量的d-chiro-Ins治疗会使女性容易出现荷尔蒙和月经异常[5]。
由于myo-Ins和d-chiro-Ins使用不同的机制来抵消IR，因此需要了解肌醇的哪种组合更适合哪些患者。myo-Ins/d-chiro-Ins的生理比例是40：1，在这种组合中，可以利用d-chiro-ins的胰岛素增敏作用，而不会受到促高雄激素的影响，并且仍然可以同时提供myo-ins的有益作用。有研究发现，使用比例为40：1的myo-Ins/d-chiro-Ins比单独使用myo-Ins治疗PCOS的效果更好，因此可用于恢复PCOS患者的代谢改变和排卵，特别是 BMI≥25 的超重或肥胖患者[6]。
D-chiro-Ins增强雄激素，下调雌激素的特性使它在其他方面也能够发挥独特的作用。D-chiro-Ins治疗可以发挥明显的抗雌激素活性，临床表现出雄激素增加和/或雌激素减少[7]，所以它可以用来治疗男性的雌激素过多症和低雄激素血症。男性的睾酮水平通常随着年龄的增长而降低，通常在30岁后每年下降约1% [8]，可能会导致不孕症和勃起功能障碍等问题。
Nordio等[9]证明，在30天内补充d-chiro-Ins可以提高65岁以上基础睾酮水平低患者的睾酮和雄烯二酮水平。30至55岁的超重男性志愿者30天内补充d-chiro-Ins，结果发现睾酮总体增加了23.4%，脱氢表雄酮水平进一步小幅增加，平均增加 13.8%，同时大多数志愿者的雌二醇（E2）显着降低[10]。
女性雌激素过多症
在女性中，“无拮抗雌激素”现象表现为雌激素水平异常高，或雌激素水平正常但孕激素水平低，同时雌激素和孕激素受体失衡。无拮抗的雌激素可能会导致一系列问题，包括子宫内膜息肉、子宫内膜异位症、子宫腺肌病，尤其是子宫内膜增厚。观察发现，芳香化酶在雌激素依赖性组织中过度表达，增加了这些激素的局部产生，引起增殖效应，从而加速病变的生长。从理论上讲，d-chiro-Ins 可能是子宫内膜增生患者孕激素治疗的辅助疗法，与其他胰岛素增敏剂类似，比如二甲双胍。
Unfe等[11]提出，雌激素过多可能并发代谢改变，特别是在肥胖患者中，d-chiro-Ins由于其抗芳香化酶和减少雌激素的作用，可用于肥胖女性胰岛素抵抗和子宫内膜增生的治疗。
Porcaro等人研究发现[12]，单纯性子宫内膜增生的绝经前妇女6个月内接受了600毫克/天的d-chiro-Ins，3个月后子宫内膜厚度平均减少25.1%，随后在研究结束时进一步减少 13.8%，这可能是由于d-chiro-Ins干扰了与无拮抗雌激素相关的增殖增强。
[1] Facchinetti F, Orrù B, Grandi G, Unfer V. Short-term effects of metformin and myo-inositol in women with Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS): a meta-analysis of randomized clinical trials. Gynecol Endocrinol. 2019;35(3):198–206.
[2] Fatima K, Jamil Z, Faheem S, Adnan A, Javaid SS, Naeem H, et al. Effects of myo-inositol vs. metformin on hormonal and metabolic parameters in women with PCOS: a meta-analysis. Ir J Med Sci. 2023;192:2801–8.
[3] Cheang K.I., Baillargeon J.-P., Essah P.A., Ostlund R.E., Jr., Apridonize T., Islam L., Nestler J.E. Insulin-stimulated release of d-chiro-inositol–containing inositolphosphoglycan mediator correlates with insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism. 2008;57:1390–1397. doi: 10.1016/j.metabol.2008.05.008.
[4] Ravanos K., Monastra G., Pavlidou T., Goudakou M., Prapas N. Can high levels of D-chiro-inositol in follicular fluid exert detrimental effects on blastocyst quality? Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017;21:5491–5498. doi: 10.26355/eurrev_201712_13940.
[5] Nordio M, Bezerra Espinola MS, Bilotta G, Capoccia E, Montanino Oliva M. Long-lasting therapies with high doses of d-chiro-inositol: the downside. J Clin Med. 2023;12(1):390.
[6] Nordio M, Basciani S, Camajani E. The 40:1 myo-inositol/d-chiro-inositol plasma ratio is able to restore ovulation in PCOS patients: comparison with other ratios. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(12):5512–21.
[7] Gambioli R., Forte G., Aragona C., Bevilacqua A., Bizzarri M., Unfer V. The use of D-chiro-Inositol in clinical practice. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021;25:438–446. doi: 10.26355/eurrev_202101_24412.
[8] Feldman HA, Longcope C, Derby CA, Johannes CB, Araujo AB, Coviello AD, et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):589–98.
[9] Nordio M, Kumanov P, Chiefari A, Puliani G. d-Chiro-Inositol improves testosterone levels in older hypogonadal men with low-normal testosterone: a pilot study. Basic Clin Androl. 2021;31(1):28.
[10] Monastra G, Vazquez-Levin M, Bezerra Espinola MS, Bilotta G, Laganà AS, Unfer V. d-chiro-inositol, an aromatase down-modulator, increases androgens and reduces estrogens in male volunteers: a pilot study. Basic Clin Androl. 2021;31(1):13.
[11] Unfer V, Simona D, Sara R, Sandro G. Adjuvant treatment with d-chiro-inositol: a possible therapeutic strategy for insulin resistant and obese women with endometrial hyperplasia? Medical Hypotheses. 2022;164:110860.
[12] Porcaro G, Bilotta G, Capoccia E, Bezerra Espinola MS, Aragona C. d-chiro-inositol in endometrial hyperplasia: a pilot study. Int J Mol Sci. 2023;24(12):10080.
