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译作分享|功能医学案例报告-自闭症谱系障碍（上）
2022年11月10日

译作分享
自闭症研究中心
Kara Fitzgerald, ND; Mark Hyman, MD; Case Clinicians: Mark Hyman, MD; Kathie Swift, MS, RD
Autism Spectrum Disorders

自闭症谱系障碍

摘要
自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorders, ASD)是最常见的小儿神经发育疾病。ASD 包括自闭症、广泛性发育障碍-不另行举例(PDD-NOS)、雷特综合征和亚氏保加症。ASD的病征包括沟通和社交互动障碍，并可能伴有发育迟缓和癫痫发作。近期，美国境内由父母报告的ASD诊断病例上升至更高水平(1:91)，高于先前估计，男孩的诊断病例通常比女孩(1:58)多4到5倍。【1】 CDC估计量目前为1:110；比2007年的1:150提高【1】。【2】 治疗此类患者的年度医疗开支比未患有ASD的患者高出4到6倍。1虽然孪生儿童研究表明基因对ASD 起重要作用，但是，考虑到过去20年中疾病发生率增加大约20倍，环境的影响不应被低估。【3】

病例

TL在2.5岁时被诊断为待分类的广泛性发展障碍（PDD-NOS，表1）。PDD-NOS属于自闭症谱系（ASD），有时被称为非典型性自闭症。据他的父母描述，在TL22月大的时候，接种过麻疹、腮腺炎和风疹（MMR）疫苗后不久就开始出现症状。在此以前，TL的发育过程都是正常的，他经常对人微笑，能说出20个词汇，是一个快乐的反应灵敏的婴儿。但是，在接种疫苗后的几个月里，TL变得脾气暴躁，难以保持眼神交流，叫他名字也得不到回应，无法与他人互动，并且出现了失语症，不耐受某些感官刺激等状况。另外他也出现了排便恶臭（BMs），耳朵发痒，有黑眼圈，皮肤有红色斑点的症状。除了质地柔软的食物，他拒绝吃所有的食物。

根据对他进行的全面神经精神和发展评估的结果（列在下面），建议对他进行全日制特殊教育，和语言和职业治疗。

他的母亲在怀孕期间，经常食用金枪鱼，并有两个汞合金首饰。他们住的公寓是位于东海岸的一个大城市，这栋公寓已经检查出含有铅涂料。他们住的那栋楼还要求定期灭虫，不过他们从来没有在自己的单元里灭过虫。

TL的母亲在36周时因胎盘早剥而紧急剖腹产， 他被生下时体重是6磅10盎司，阿普加评分正常。TL吃了3个月的母乳喂后，出现腹痛和严重腹胀后更换美赞臣奶粉喂养。后来查明是因为他乳制品不耐受。在6个月时开始喂食他嘉宝婴幼儿谷物大米，之后是麦片（表明可能有麸质接触）。TL经常感冒和患尿布疹，并且有一次，长达一个月因为胃部病毒导致大量呕吐和腹泻。TL接受了完整的儿科疫苗接种计划，但是据了解每次接种疫苗后他都很烦躁。

TL的家庭成员普遍都健康，没有自闭症谱系障碍、过敏或自身免疫性疾病的发生。

TL的饮食是有限的，因为他对许多食物和食物质地都不耐受。所以他只吃大豆酸奶、浆果、香蕉、面包、米饭、花生酱和有限的水果和蔬菜。

经精神/发育评估和初步实验室结果

通过对TL进行多项神经精神和发育评估，得出PDDNOS的诊断（表2和表3）。其中每个评估工具下都列出了重要的调查结果或相关的负面调查结果。

* 肌肉运动发育和张力

——TL的肌肉运动发育正常，并且在近端和远端肌张力的数据也在正常范围内。

* 听力评估

——TL的听力评估在正常范围内。

* 贝利婴儿发育量表II

——智力发展指数：< 50; (>-2.0标准偏差点(SD)低于平均值)

* 文兰适应行为量表

——通讯：73（中度偏低）

——社会化：74（中等偏低）

* 7至36个月的感官照顾者概况

——口腔感觉处理：>-2.0标准差低于平均值

* 儿童自闭症评定量表(CARS)：32

——评论：在CARS评估中，TL在社交和游戏技能、倾听、视觉反应、物体使用以及语言和非语言交流方面表现出显著的延迟。分数32符合自闭症/PDD-NOS障碍

* 皮博迪发展量表II：

——>25%延迟精细和视觉运动技能

已安排的实验室测试和基本原理：

许多临床医生和研究人员认为，自闭症的病理起源包括：
遗传学（包括解毒和生物转化酶的多态性）、环境暴露和不平衡免疫反应之间的复杂相互作用组成。【7】 在ASD中经常发现显著的食物免疫反应、胃肠紊乱和营养失衡。【8】 在分子水平上，常见于氧化应激、甲基化损伤、炎症和线粒体功能障碍。【9,10】 成功的治疗通常需要同时解决多种失衡问题。由于这些因素，临床医生倾向于广泛使用实验室测试，评估许多潜在不平衡的领域，从功能或综合方法治疗自闭症个体：
1. 全血细胞计数和代谢组：常规实验室评估

2. 食物特异性IgE和IgG抗体：食物反应是自闭症患者的常见表现。【11】

3. 多维度功能医学筛查：综合评估包括脂肪酸、氨基酸、有机酸、必需和毒性元素元素、脂溶性维生素和氧化应激标志物；用于协助检测个体化治疗计划的各个致病因素

4. 粪便测试：评估消化道微生物状况和消化道功能，胃肠道失衡是许多炎症中的一个常见症状。

5. 乳糜泻筛查：已经发现ASD中存在麸质不耐受和麸质敏感。【8,11,13-15】

6. 谷胱甘肽和甲基化酶突变的基因检测：在ASD中发现这些酶系统的突变发生率增加。【16-18】

7. 尿多肽：特定多肽的升高与ASD相关。【19】

8. 用DMPS激发法检测尿毒元素：在ASD中发现了升高的重金属。【20】 由于激发剂可能螯合必需元素和有毒元素，因此应在初始治疗开始后完成测试。

下文仅讨论重要的发现

相关阴性实验室结果

图1 尿液中的有机酸-细菌和真菌来源的化合物。升高的情况与细菌过度生长一致。苯甲酸盐相对于马尿酸盐的升高表明第二阶段肝脏生物转化途径（甘氨酸结合）的功能不足。D-阿拉伯糖醇对白色念珠菌是特异性的；虽然没有明显的升高，但其水平可能被一些临床医生认为是高于正常水平的。(单位：µg/mg肌酐）。

图2 功能性粪便测试。EPX升高表明有炎症。低pH值表明胃肠道微生物失衡，发现真菌表明胃肠道真菌过度生长。

图3 尿液多肽在ASD中发现有升高的现象。IAG已被认作为ASD的潜在诊断生物标志物。

图4 乳糜泻和食物特异性IgG抗体。IgG抗麦醇溶蛋白抗体升高提示麸质敏感性，并可能提示麸质肠病。IgG食物组显示对28种食物有轻微反应。醇溶蛋白反应阳性和IgG组结果都强烈提示肠道通透性增高。IgE食物过敏试验（未显示）为阴性。
图5 血浆脂肪酸和血清脂溶性维生素。低EPA和正常AA。总之，这些发现可能是促炎性的(高AA/EPA比率)。维生素A水平低。类视黄醇受体失衡与ASD发病机制有关，可能对天然A补充有反应。【21】（脂肪酸单位：μM；维生素A：mg/L）。
图6 与谷胱甘肽状态和氧化应激相关的标记物。GST酶参与第二阶段生物转化；它们对于生物转化异生素暴露至关重要，包括重金属和有机毒素。GSTP1位于大脑和皮肤中。在ASD中发现了GST酶的点突变。【16,18】 尿有机酸、焦谷氨酸和硫酸盐失衡可能表明谷胱甘肽缺乏。尿8-OHdG升高表明显著的氧化应激。（有机酸单位：μg/mg肌酐，但上述情况除外。）
图7 甲基化标记。MTHFR杂合SNP可能损害甲基化活性。低血清同型半胱氨酸和MMA（一种指示B12缺乏）也可能表明甲基化活性受损。（MMA单位：μg/mg肌酐；同型半胱氨酸：μmol/L）。
图8 尿液有机酸评估线粒体功能。上面显示的不平衡模式（柠檬酸中间体升高）表明轻度线粒体病需要辅酶Q10和亚临床乳酸酸中毒。图1中升高的D-乳酸也导致乳酸性酸中毒（单位：μg/mg 肌酐）。
图9 红细胞必需元素。水平大多很低。在ASD中可以看到相对于铜的锌含量较低。
初步评估

  • PDD-NOS

  • 肠易激综合征伴微生物失调

  • 肠通透性增高

  • 麸质敏感性

  • IgG食物敏感性

  • 营养缺乏

  • 解毒/生物转化损伤：

    --甲基化

    --低同型半胱氨酸血症

    --谷胱甘肽结合

    --甘氨酸结合

    --轻度甲基丙二酸尿症（维生素B12不足）

  • 氧化应激

  • 线粒体病

  • 轻度乳酸性酸中毒

初步计划

  • 饮食干预

    --饮食：避免所有含麸质的食物；继续避免乳制品；尽量减少IgG食物过敏 X 3个月。

  • 胃肠道治疗

    --利福昔明200mg，1 tab PO TID×7天

    --制霉菌素50万单位，2胶囊 POx3个月（抗生素完成后）

    --木炭胶囊，服药后2小时PRN

    --益生菌组合，18亿CFU，1包 PO QD

    --消化酶，2 胶囊 PO TID 随餐吃

  • 营养支持

    --鱼肝油，1茶匙 PO BID

    --多种维生素和矿物粉（专为ASD设计），1勺 PO QD

    --柠檬酸锌30mg，1 cap PO QD

    --柠檬酸镁150mg，2胶囊 POx3个月

    --甲基化支持物（叶酸，亚叶酸，B12，B6，三甲基甘氨酸，N-乙酰半胱氨酸，必需元素和营养素），1 cap PO QD

治疗计划原理

各种各样的病因（遗传和环境）都会导致ASD的发生。对被诊断为ASD的儿童进行实验室评估时，往往需要 "撒下一张广泛的生化网"，来捕捉可能导致该疾病的失衡现象。【11】

TL的食物敏感性要求排除含有麸质的食物和许多其他食物。还要给TL吃对小肠细菌过度生长有抑制效果的利福昔明。【22-24】 如果细菌死亡导致毒素增加和症状恶化（Herxheimer反应），则提供木炭作为补充。制霉菌素用于消除TL的真菌过度生长。益生菌和消化酶用于IBS、消化和吸收。
由于发觉TL身体缺乏必需的脂肪酸、维生素A及其他营养物质，于是开始使用鱼肝油（含维生素A）和多种维生素矿物质配方来进行补充。为ADS儿童设计的多种维生素和矿物质补充剂可能粉末状的，剂量较高，都是身体缺乏的常见营养物质，例如B族维生素和锌。
使甲基化和硫化（甲基化）正常化也是TL的关键步骤，对于大多数自闭症儿童来说也是如此。B12、亚叶酸和三甲基甘氨酸已被证明可以改善许多代谢活动，包括谷胱甘肽的合成。TL还获得了更多的镁和锌，因为他需要的多于他所提供的多种维生素和矿物质。

两个月随访

开始治疗后，TL几乎立即开始用有限的词汇说话，并定期尝试新单词。他开始与人互动，并表现出更多的眼神交流。他的情绪有所改善，脾气也减少了，他的精力更好了。他的排便变得更大更稀，但不那么难闻了。但是，由于TL不能很好地耐受饮食变化，他的父母说，他像瘾君子一样渴望吃限制食物。他开始吃含有麸质的培乐多导致他的皮疹恶化。

两个月随访计划

继续使用原方案并增添：

  • 氟康唑（大扶康）100mg，1片 PO QD x 30天

  • 布拉酵母菌250mg，1包 PO QD

  • 氨基酸配方，1 cap PO BID（包含谷氨酸、甘氨酸、甲磺酰甲烷、N-乙酰半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽、鸟氨酸和D-葡萄糖酸钙）

  • CoQ10 100mg，咀嚼1片

治疗计划原理

因为TL继续出现真菌过度生长的迹象和行为发作及皮疹等症状。

于是开始使用氟康唑。随之Saccharomyces boulardii使用了它，因为它已被证明可以减少胃肠道炎症，使粪便稠度正常化，并（在动物中）减少真菌过度生长。【25,26】 氨基酸配方为引入以改善毒物流动。CoQ10用于刺激新陈代谢和支持线粒体活动（怀疑有线粒体病因为在有机酸上观察到异常的柠檬酸循环中间体和L-乳酸升高）。

已安排化验：

  • 尿中毒性元素元素（口服DMPS激发剂）
  • 有机酸代谢
  • 大便试验

四个月随访

把布拉氏酵母菌添加进来后，他变得主动了，比如开灯关灯、来回走动，总的来说，他的情况好多了。其实他很喜欢上学，在大部分时间心情都很好，也是一个很受欢迎的孩子。由于他每天要服用19种药物，如果遗漏了益生菌，TL的排便立即变得又大又松，所以他的父母希望提供一个更简单的补充方案。

四个月随访化验结果（基线和随访检测结果比较见表4。）

图10 六小时尿液毒性元素（口服 DMPS）。汞升高了。

图11 尿有机酸-细菌或真菌来源的化合物。除D-阿拉伯糖醇升高外，所有标志物均较基线有所改善，表明真菌过度生长（单位：μg/mg肌酐）。

图12 功能性粪便测试。结果显示EPX、pH和真菌有所改善，但钙卫蛋白升高，表明炎症持续。

图13 与谷胱甘肽状态和氧化应激相关的尿有机酸标志物。所有标志物均在正常范围内（单位μg/mg肌酐，上述情况除外）。

图14 尿有机酸评估线粒体功能。所有指标在随访评估中均有显著改善。L-乳酸仍然轻度升高，但从最初的L-乳酸水平（单位：μg/mg肌酐）有很大改善。

图15 尿有机酸-甲基丙二酸。MMA高于以前的测试，表明继续需要B12继续补充（单位：μg/mg肌酐）。

表4 选择基线和四个月随访实验室结果比较。氧化应激、乳酸性酸中毒、线粒体功能和谷胱甘肽状态得到改善。胃肠道炎症持续，B12缺乏已经恶化。改进部分用（*）标注。


四个月随访计划
  • 停止以下操作：
    --益生菌18亿 CFU
    --氨基酸配方
    --柠檬酸锌
    --柠檬酸镁
  • 继续执行以下操作：
    --消化酶
    --布拉酵母菌，1包QD
    --甲基化支持
    --复合维生素和矿物粉
    --木炭胶囊 服药后2小时 PRN（对抗对微生物毒素的负面反应）
    --继续不含麸质和奶制品的饮食

增加以下内容：

    --益生菌组合 450亿 CFU，1包 PO QD
    --酮康唑200mg，1 tab PO QDx14天  
    --制霉菌素500,000单位，1个 cap PO BID x 3个月，在完成酮康唑后开始
    --二巯基琥珀酸（DMSA）100mg，两餐之间服用1片，每隔一周在周一、周三、周五服用
    --服用DMSA时，确保排便规律和充足的液体
    --甲钴胺预充式注射器 64.5g/kg，SQ注射液，每周三次
    --L-谷胱甘肽 乳膏1g，外用 QD
    --硫酸锌乳膏1g，局部应用，每日一次
    --硫酸镁乳膏1g，外用 QD
治疗计划原理

为了解决酵母菌持续感染2周，使用酮康唑进行3个月的治疗后出现制霉菌素侵袭性症状的问题，进行了4个月的随访计划。同时根据他父母的要求，TL的方案被简化，引入了局部谷胱甘肽、锌和镁。基于甲基丙二酸盐的持续升高，开始皮下注射B12。

七个月随访
注射B12后，TL发生了显著的变化。他变得更加专注，能够一次花20至30分钟完成同一任务。他开始使用更多的词汇，并开始发音C、K和G，总的来说，他的精神不那么 "卡 "了。起初，这些变化只发生在他打针的那一天，他经常问他的治疗师："今天是B12日吗？"这些变化最终变得持续不断。TL的治疗师正在重新考虑他的治疗方案，他是否需要一个特殊需求的学校或可以被纳入主流的学校。该计划按照指示继续进行。

十个月随访

TL开始在主流的幼儿园学习，与“正常”儿童没有什么区别。他喜欢学校，社交能力很强，喜欢自己的日常生活。通过他的父母拍摄了之前和之后的视频可以看出，在没有益生菌的情况下，他的大便依旧大量和松散。但是他父母对他的进步非常满意（图16）。

图16 父亲的评论。描述TL在治疗导致其自闭症的潜在失衡10个月后的进展。


未完待续。。。

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