是不是觉得在一个人的衰老过程中，每一个细胞的衰老都不是无辜的？的确，衰老细胞会通过分泌炎性因子诱发慢性炎症，还直接和干细胞衰竭挂钩[1]。
2013年的衰老标识大评选（Cell衰老学经典巨制《The hallmarks of aging》）中，细胞衰老凭借着强大的促衰能力，成功位列九大衰老标识之一[2]。自此，衰老细胞清除策略（senolytics）相关研究在衰老生物学领域备受关注，长盛不衰[3-4]。
难道衰老细胞真的只能促衰吗？加州大学旧金山分校的华裔教授Tien Peng、博士后研究员Nabora S. Reyes等，近日在《Science》正刊上发表的文章颠覆了这一观点：年轻组织中的衰老细胞可有效促进组织器官修复和再生[5]。
此次，我们也有幸邀请到了本文的第一作者，Nabora S. Reyes博士为我们讲解此次最新发现，并就衰老细胞的异质性、在抗衰疗法中的应用进行交流，可点击下方“预约”按钮参与直播。
大家关于衰老细胞和本篇论文有任何问题，可以在评论区留言，Nabora将在直播过程中抽取部分问题进行回答。
要讨论这项衰老细胞的颠覆性作用，不得不提到一种衰老细胞中的关键蛋白：p16INK4α。p16INK4α是一种和细胞周期调控密切相关的蛋白，随着它的表达增加，一个细胞会慢慢停止分裂增殖的复制周期，进入“低能耗”状态[6]。
除了停止增殖，p16INK4α阳性细胞也表现出广泛的衰老细胞特征：衰老相关分泌表型、衰老细胞形态和经典衰老标记。
图注：衰老细胞的部分特征
衰老相关分泌表型
p16INK4α阳性细胞中衰老相关分泌表型SASP编码基因显著表达：如白细胞介素6（IL6）、趋化因子8（CCL8）等。
图注：肺泡及其基底膜上表达p16INK4α蛋白的细胞的SASP表达情况
细胞形态变化
同时，p16INK4α阳性细胞大多存在两个或多个细胞核，细胞体积一定程度变大，也是细胞走向衰老的典型形态特征。
存在衰老经典标记
p16INK4α阳性细胞中还广泛存在DNA损伤标记物和β-半乳糖苷酶，这些都是在之前文献中受到广泛证实的衰老标记物。
三重验证下，研究者们核实了p16INK4α的衰老细胞关键标志身份，p16INK4α正式上岗“衰老哨兵”。
之前的研究中已经证实了p16INK4α阳性细胞在年轻成人组织中的存在[7]，表明它们可能具有一些正常的生理功能。为了验证这一点，研究者们去重复探究了不同年龄生物体内衰老细胞的分布。
他们发现：衰老细胞不仅存在于衰老个体，在年轻个体的健康组织中也广泛存在，只不过衰老个体中衰老细胞的数量要远超年轻个体。
图注：在年轻小鼠肺中检测到的衰老成纤维细胞（上），p16INK4α阳性细胞在生命早期就出现在了身体里，并随年龄增加而增多（下）
这些出现在年轻个体健康组织中的p16INK4α阳性细胞主要集中在两个群体中：成纤维细胞和白细胞，它们集中存在于各个器官的基底膜周围，并在生命早期就开始出现，长期存在。
基底膜存在于各个器官的表层，它不仅支持器官的细胞层，还通过影响细胞粘附、迁移、增殖和分化对组织形成产生重要作用。
随着年龄的增长，生物体内p16INK4α阳性衰老细胞数量不断攀升，但是它们在基底膜细胞总数中所占的比例却不会发生很大的改变，也就是说，它们其实是器官组织中的常备功能性成分，而非机体衰老的产物。
与之相反的是，器官损伤却会造成p16INK4α阳性细胞比例的上升，也正是这一点引起了研究者们的注意：p16INK4α阳性细胞难道和器官组织的修复和再生有关？
图注：器官损伤也会造成p16INK4α阳性细胞比例的上升
带着“衰老细胞能修复组织”的猜想，研究者们针对年轻组织中的p16INK4α阳性成纤维细胞展开了实验。
在损伤小鼠肺组织后，他们用经典衰老细胞清除药组合达沙替尼+槲皮素（D&Q）处理小鼠。经检测，D&Q组合立竿见影，p16INK4α阳性衰老细胞被清除殆尽，但小鼠并没有表现出先前文献中健康延寿的效果，相反，小鼠的损伤肺组织再生停滞了下来。
把这个过程仔细拆解分析，研究者们才发现，组织修复的过程依赖于衰老细胞分泌的SASP内的一种因子：Ereg（上皮调节蛋白）。
Ereg是一种生长因子，可以促进细胞的生长和分裂增殖。正是这种SASP为组织修复提供了源源动力，在Ereg的催促下，组织中的干细胞开始努力工作，分裂出新鲜的细胞来填补组织损伤带来的细胞亏空。
图注：达沙替尼+槲皮素（D&Q）清除衰老细胞的同时，修复组织的干细胞的活化也被抑制了
经研究，在损伤的基底膜周围，在p16INK4α蛋白的作用下，衰老成纤维细胞上会富集白细胞介素1受体，而白细胞会富集白细胞介素1，这种炎性因子受体的激活会极大地促进经典炎性相关因子NF-κB表达，继而调控其下游SASP因子Ereg的分泌。
当p16INK4α表达被抑制的时候，衰老细胞内其他SASP不变，但是Ereg和另一种SASP因子的分泌会显著下调。实验小鼠的组织器官形态不受影响，但是损伤修复停滞，干细胞活性也会远低于对照组小鼠。也就是说，p16INK4α的表达直接和衰老细胞的促进修复损伤作用相关。
衰老细胞用它的标志性蛋白p16INK4α向衰老生物学及其研究者们发出了第一声呐喊：衰老细胞不仅广泛存在于健康的年轻组织中，还能发挥推进机体健康的作用（促进损伤修复和组织再生）。
这种促进损伤修复和组织再生的能力也不是个例。在其他地方，衰老细胞也在默默发挥着各种重要的作用，如在失血休克中保护主要器官[8]。在许多研究者的努力下，衰老细胞的“身份”正在默默扭转。
为了方便读者更好地了解这篇文章的内容以及衰老细胞的作用，我们很荣幸邀请到了这篇文章的第一作者，加州大学旧金山分校博士后研究员Nabora S. Reyes，于本月16日（下周三）20:55为我们详细讲解衰老细胞和人体、衰老之间的复杂关系，关于衰老细胞的满满干货，尽在此次直播中。
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本研究题为《Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung》，发表于生物学顶尖期刊《Science》。通讯作者为加州大学旧金山分校华裔教授Tien Peng，第一作者为加州大学旧金山分校博士后研究员Nabora S. Reyes。这项工作得到了美国国立卫生研究院（DP2AG056034、R01HL142552、R01HL155622、F32HL14226、P30DK06372、P30DK063720）、烟草相关疾病研究计划（新调查员奖）和肺动脉高压协会的支持。
—— TIMEPIE ——
参考文献
