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高剂量NMN可促进铁死亡，抑制肺腺癌生长！

2024年10月31日

根据全球癌症流行病学调查，癌症的发病率和死亡率与年龄呈正相关。与年轻的癌症患者相比，60岁以上的癌症患者生存时间显著降低。衰老很有可能是促进癌症发生和发展的主要因素。衰老的内皮细胞导致肿瘤周围的内皮衬里不连续及基底膜缺陷；因此，这些细胞失去了限制肿瘤生长和转移的作用。衰老引起的炎症和低反应性也限制了癌症治疗的有效性。

烟酰胺单核苷酸（NMN）是一种生理循环烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）前体，研究表明NMN可以提高NAD+的细胞水平并改善各种与年龄相关的疾病。衰老与肿瘤发生之间存在着密切的联系，尤其是与癌症细胞异常的能量代谢和细胞命运调节有关。然而，很少有研究直接探究NMN对肿瘤的影响。

2023年4月，Cancers期刊上发表了题为“Dosage NMN Promotes Ferroptosis to Suppress Lung Adenocarcinoma Growth through the NAM-Mediated SIRT1–AMPK–ACC Pathway”的研究论文，旨在研究高剂量NMN在肺腺癌中的作用。

结果发现，过量的烟酰胺（NAM）是通过高剂量NMN的代谢产生的，而烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的过表达可以显著降低细胞内NAM含量，进而促进体外和体内细胞增殖。

从机制上讲，高剂量NMN通过NAM介导的SIRT1–AMPK–ACC信号传导促进铁死亡。

图源| pubmed.ncbi.nlm.nih

首先，研究人员建立一系列细胞和小鼠模型，随后评价了高剂量NMN的抗肿瘤作用。透射电子显微镜和Mito FerroGreen标记的免疫荧光测定（Fe2+）用于证明铁死亡。

ELISA法用于检测NAM的代谢产物。蛋白质印迹法用于检测SIRT1–AMPK–ACC信号传导中涉及的蛋白质的表达。

高剂量NMN通过非凋亡、非自噬、非坏死程序抑制癌症生长

为了确定NMN在不同给药方案下对癌症细胞生长的作用，研究人员在A549和SPCA1细胞中使用不同浓度的NMN进行了细胞增殖和抑制实验，并使用CCK8进行了测定。

结果显示，在低剂量（10和20mM）和长时间暴露（48小时）下，NMN增加了细胞增殖，但在高剂量（100mM）下，它抑制了细胞增殖，并且肿瘤细胞集落形成测定的结果也证实了这一发现。

此外，高剂量NMN可以促进细胞死亡。也就是说，高剂量NMN通过调节细胞死亡的非凋亡形式抑制癌症细胞生长。

高剂量NMN诱导肺腺癌细胞非凋亡调节性死亡

图源| pubmed.ncbi.nlm.nih

随后的小鼠体内异种移植物实验进一步验证了高剂量NMN对癌症生长的抑制作用。高剂量NMN可以抑制肿瘤生长，且这种作用与凋亡程序无关。肿瘤样本的HE和ki67染色显示，高剂量NMN显著增加了肿瘤内坏死，并抑制了肿瘤增殖，而不依赖于凋亡程序。

高剂量NMN在体内抑制肺腺癌的生长

图源| pubmed.ncbi.nlm.nih

高剂量NMN通过诱导铁死亡程序抑制癌症生长

高剂量NMN是如何促进细胞死亡的？细胞集落形成测定的结果证实，在用Fer-1阻断铁死亡程序后，高剂量NMN未能抑制细胞生长。此外，即使用铁死亡诱导剂erastin和RSL3处理，NMN也可以加速A549和SPCA1细胞的死亡。这些结果表明，高剂量NMN在肺腺癌细胞中诱导铁死亡，从而抑制细胞生长。