Microbiology Spectrum | 通过益生菌等方式调节肠道微生态可显著改善高原低氧诱发的病理性心肌肥厚

我国是世界上高原面积最大、居住人口最多的国家。高原地区具有低气压、低氧、寒冷、强紫外线辐射等环境特征，这些环境因素严重影响着当地广大人民群众的身体健康。长期的高原环境暴露会诱发高原心脏病（High Altitude Heart Disease），一种常见的慢性高原病（ChronicMountain Sickness）。这主要是因为高原的减压低氧（Hypobaric Hypoxia）应激可引起肺血管持续收缩，导致肺动脉高压，继发病理性心肌肥厚，最终发展为高原心脏病甚至心力衰竭。高原心脏病可能与低氧引起的炎症反应、氧化应激和相关蛋白激酶活性异常等有关，但其具体机制仍然不清楚，临床治疗手段也十分有限。

众所周知，肠道微生物（Gutmicrobiota）在机体身心健康的维持中发挥重要作用。肠道微生物的异常改变可以通过影响机体代谢、内分泌、免疫反应等方式参与众多疾病的病理生理学进程，如代谢综合症，心脑血管疾病，肿瘤，重要神经系统疾病（如自闭症、抑郁症）等。近年来，学术界陆续出现了“肠-脑”轴、“肠-心”轴、“肠-肾”轴等新概念，提出了靶向调节肠道微生态可能是预防和治疗多种慢性疾病的新策略。研究表明，生活在不同海拔的同一种哺乳动物或人类，其肠道微生物的结构和多样性存在巨大差异，动物实验也证实减压低氧暴露会引起宿主肠道微生物的显著改变。这提示肠道微生物可能参与了宿主对高原环境的急慢性反应。早期的研究认为高原低氧可致肠道有益菌（乳杆菌、双歧杆菌等）数量减少，而有害菌数量增加，并推测这种肠道微生态的改变增加了感染性疾病发生的概率。但肠道微生态的改变在慢性高原病的发生发展过程中是否发挥作用仍未见研究报道。

近日，病原微生物生物安全国家重点实验室杨瑞馥教授团队和南昌大学食品科学与技术国家重点实验室徐振江教授团队与北京衡态康公司团队合作，在American Society for Microbiology旗下专业期刊《MicrobiologySpectrum》上发表研究论文“Gut Microbiome-Targeted Modulations Regulate Metabolic Profiles andAlleviate Altitude-Related Cardiac Hypertrophy in Rats”，揭示了持续减压低氧应激条件下大鼠肠道微生态的特征性变化（微生物组和代谢组），及其与高原心脏病之间的关联；发现通过复合益生菌、益生元、合生元等干预手段靶向调节肠道微生态可显著改善高海拔引起的大鼠病理性心肌肥厚。

研究人员首先将大鼠置于模拟海拔5000米高原的低氧舱内持续暴露28天，建立了高原心脏病大鼠模型，完整模拟了低氧性心肌肥厚发生发展的病理学过程。在此基础上，他们利用16S rDNA扩增子测序结合靶向代谢组学的方法，研究了这一过程中肠道微生物及其代谢物的动态变化规律。与对照组比较，大鼠肠道菌群的结构差异随低氧暴露时间的延长而持续扩大。在科水平上，菌群结构的差异主要由普氏菌科（Prevotellaceae）,卟啉单胞菌科（Porphyromonadaceae），和链球菌科（Streptococcaceae）的变化所驱动。在属水平上，关键微生物丰度的特征性变化表现为拟杆菌/普雷沃氏菌（Bacteroides/Prevotella）的比率增高，副拟杆菌（Parabacteroides）的相对丰度增高，而别样杆菌（Alistipes）和乳球菌（Lactococcus）的丰度在14天后开始显著升高。跨组学分析表明，低氧大鼠肠道微生物及其代谢物之间的相互作用网络发生了重构，伴随着大鼠高原心脏病的发生发展。

随后，他们在大鼠减压低氧暴露期间对其肠道微生态进行靶向干预，发现复合益生菌、益生元、合生元等干预均可显著改善大鼠高原心肌肥厚，证明肠道微生态异常与高原心脏病之间存在因果关联。益生菌干预可以逆转低氧所致的大鼠血液氨基酸代谢紊乱，有利于代谢稳态的维持；但对细胞因子、短链脂肪酸、胆汁酸和游离脂肪酸的改变影响较小。益生菌对肠道微生物的调节作用主要表现为抑制低氧引起的别样杆菌（Alistipes）、乳球菌（Lactococcus）和拟杆菌（Bacteroides）丰度的特征性增高。

总的来说，该研究揭示了肠道微生物与高原心脏病之间的关联，加深了人们对“肠-心”轴的认识，提出靶向调节肠道微生态是预防和治疗低氧性心肌肥厚的潜在途径；同时也阐明了益生菌改善高原心脏病的机制主要依赖于其对肠道微生物-机体氨基酸代谢稳态的调节作用。

研究中所使用的复合益生菌为北京衡态康医药科技有限公司提供的衡态康牌益生菌，其中的9株益生菌菌株均为北京科拓恒通张和平教授团队分离鉴定。