编者按
二甲双胍，在上世纪50年代初期被发现具有抗血糖升高的潜力[1]，后经临床试验不断验证，于1956年和1995年分别获得英美两国的批准，迅速成为2型糖尿病的一线治疗药物[2]。
自本世纪开始，随《Nature》、《Cell》等生物学顶刊不断发文，发现二甲双胍不仅可有效延长线虫寿命40%[3]，还可增加小鼠10.3%的健康寿命[4]。甚至连FDA于2015年批准的全球首个抗衰临床研究TAME，就是钦定二甲双胍作为衰老的靶向药物[5]。
具有如此抗衰潜力的大热药物，有关它的抗衰研究，却在之后数年陷入了停滞期，就连TAME也因筹集不齐资金而迟迟不能顺利开展，陷入一片唱衰中。
近日，来自意大利佩鲁贾大学的Virginia Boccardi研究团队，终于打破了二甲双胍低迷的研究氛围。公正客观地为大家总结分析，二甲双胍所涉及的主要抗衰机制，并统计了数十年来所有的人体临床数据，为大家在日后服用二甲双胍提供有力参考和建议[6]。
衰老是多种途径造成的复杂生理状态，面对不同的致衰途径，万能的二甲双胍可以以一敌百，多管齐下延缓衰老。
No.1
抗糖
糖分一直以来都是促进衰老的一大杀器。研究统计，二甲双胍可提高细胞对葡萄糖的代谢能力，抑制血糖的升高[6]。
而且二甲双胍并不会诱导胰腺释放胰岛素，而是提高肌肉和脂肪组织对胰岛素作用的敏感性，在根源上减少葡萄糖的产生[7]。
由此可见，二甲双胍仅会抑制血糖升高，并不会降低原有血糖含量，所以不存在患低血糖的风险[6]。
No.2
抗炎
随年龄的增长，NF-κB通路的活性在各组织中显著增加，并诱导炎症出现。此时，二甲双胍的服用可有效抑制NF-κB通路的信号传导，减少衰老细胞中炎症因子的产生，有效延长细胞的健康寿命[8]。
No.3
抗氧化
二甲双胍一方面可以诱导激活AMPK代谢通路，抑制衰老细胞中活性氧的大量产生；另一方面还能增加过氧化物酶的表达水平，从而降低活性氧含量[9]。
随研究的不断深入，目前又有研究发现，低剂量的二甲双胍可以传递一种轻度应激信号，激活Nrf2转录因子（保护细胞免受氧化应激反应）的表达，提高细胞的抗氧化能力[10]。
图源：Prevention of Mutagenesis: New Potential Mechanisms of Metformin Action in Neoplastic Cells
No.4
调节基因表达
在《Cell》子刊曾经发表的综述中，二甲双胍可直接抑制衰老相关基因和肿瘤增殖基因的表达，并上调长寿相关基因和蛋白质（如SIRT1）水平[11]。
在过去20年中，二甲双胍经体外细胞实验、模式动物实验到人体临床实验的验证，获得学界对其延寿潜力的一致认可。
图注：二甲双胍延缓衰老的体内和体外实验
No.1
抗衰第一步：体外细胞初步证实
干细胞的数量和增殖分化能力会随年龄的增长而逐渐减少，引发器官功能障碍。二甲双胍可以激活与骨骼生成相关的Runx2信号通路，上调成骨细胞标志基因的表达，诱导干细胞增殖、分化和矿物质沉积[12]。
图注：胫骨及其横截面的纳米CT图像。其中（I）（II）为对照组，（III）（IV）为接受二甲双胍治疗的实验组
二甲双胍还可减少脂肪细胞受到的氧化应激效应，缓解线粒体功能障碍，并抑制脂肪细胞分化，减轻衰老过程中发生的胰岛素抵抗[13]。
No.2
抗衰第二步：模式动物继续认可
早在2008年，《Cell》子刊就发文称，每天服用100 mg/kg二甲双胍的小鼠，它们的平均寿命延长了37.9%[4]。随后，有研究进一步发现，在生命早期服用二甲双胍的延寿效果比中晚期更显著[14]。
图注：服用二甲双胍的母鼠寿命对比
在今年的最新小鼠实验中，二甲双胍又被证实可抑制mTOR信号通路传导，若和雷帕霉素（mTOR通路的靶向抑制剂）相联用，可以更好地起到延寿效果[15]。
No.3
抗衰第三步：人体临床曙光到来
作者对近十多年来所有的临床研究进行统计，分析了二甲双胍在各代表性研究中的抗衰效用。
其他疾病or癌症研究中取得的意外抗衰收获
在一项自1998年开展的研究中，服用二甲双胍长达10年的糖尿病患者，他们后期患心血管疾病和糖尿病的死亡率分别降低了36%和42%，这也是历史上第一个证明二甲双胍具有抗衰潜力的临床研究[16]。
随后，英国临床实践研究数据链（CPRD）的回顾性数据显示，与接受其他抗糖药物治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的存活时间更长[17]。
二甲双胍的抗衰潜力在癌症领域也得到了侧面验证。2014年，癌症数据局进行统计发现，癌症发病率世界排名第一的丹麦，他们国家的糖尿病患者在服用二甲双胍后，后续发生癌症的几率要明显低于其他药物治疗的患者[18]。
国际认证的靶向衰老项目
除了大量的临床统计数据，国际中还有很多正在或将要举办的二甲双胍靶向抗衰的大项目。
2015年，二甲双胍的长寿临床研究——MILES开始启动。16名受试者连续3年每天服用1700mg的二甲双胍，最终分析表明，他们体内有关能量代谢、DNA修复和脂肪酸合成的基因表达均显著增加，这些数据初步证实了二甲双胍对健康寿命具有有益影响[19]。
目前，一项“二甲双胍预防高危老年人虚弱”的2期临床实验正在进行，120位65-90岁的糖尿病老人，将每天接受1000 mg的二甲双胍治疗，这项研究旨在了解二甲双胍对老年人体质改善的效果，实验预计于2024年结束[6]。
而且，作者还总结了，截至2022年7月28日，全世界范围内已完成或正在进行的二甲双胍抗衰临床实验。
当然，若论我们最期待的，一定当属阿尔伯特·爱因斯坦医学院衰老研究所所长Nir Barzilai主持的TAME（二甲双胍靶向衰老），这也将成为人类史上规模最大、研究最全面的抗衰项目。
Barzilai教授预计召集3000名65-79岁受试者，让受试者们在6年内每天服用1500 mg二甲双胍，并保持长期随访，通过类似于治疗疾病的方式去治疗“衰老”[6]。这项研究若顺利完成，将为“健康人群能否通过服用二甲双胍延长寿命”这一问题提供有力解答。
二甲双胍并不是可以随意服用的补剂，我们在日常服用前仍需了解几点现存问题。
并非所有的实验数据都是支持性的
一些老年低等动物或小鼠在服用二甲双胍后，它们的寿命并未得到有效延长，甚至还有缩短迹象[6]。而且过高浓度（超过2500 mg）的二甲双胍会对细胞造成药理学毒性，使血浆浓度降低，引发贫血等症状[6]。
服用前要考虑自身的遗传背景
作者建议在正式服用前最好制定个性化干预方案，精准把控服用剂量和给药方式[6]。
临床中的应用仍存在局限性
二甲双胍的作用时间较短且生物利用度较低，因此每个人服用二甲双胍后的反应也不尽相同。而且长期服用高剂量二甲双胍，很容易出现维生素B12缺乏症和乳酸中毒等副作用[6]。
时光派点评
总之，二甲双胍作为已被广泛接受的抗糖药物，有关它的抗衰延寿效用，大概要等到TAME项目取得一定的临床进展，我们才能得知明确答案。
所以我们不妨暂且观望，等鸡啄完了米、狗舔完了面、火烧断了锁的那天，TAME没准冷不丁地宣布，二甲双胍成功地延长了非糖尿病人群的健康寿命！
到那时，又便宜、又安全、又好用的二甲双胍，就真正成为了助力每个人长生不老的灵丹妙药。
—— TIMEPIE ——
参考文献
