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叶酸可不是孕妇专利，可防脑卒中、高血压、痴呆等多种疾病

2021年01月14日

叶酸是一种水溶性维生素，为人体细胞生长和繁殖所必需，可用于治疗由叶酸缺乏引起的贫血，也是孕妇的营养素补充剂。超过50%的新生儿神经管缺陷（neural tube defects，NTDs）病例与妊娠初期叶酸不足有关，补充叶酸可显著降低NTDs的发生率。长期补充叶酸也有助于降低心脑血管疾病的发生风险。

目前，我国临床实践暴露了对叶酸的价值认识不足的问题。有关叶酸的研究很多，但研究质量和结果参差不齐，针对叶酸缺乏的筛查、预防及补充叶酸的适宜人群、时机、剂量、疗程等缺乏统一的标准和规范，给临床使用叶酸带来困扰。

前言

为规范、合理补充叶酸，2020年9月5日，《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》发布，该共识以“多学科”、“临床合理补充”为主题，对合理补充叶酸给出了个性化、精准化的意见。

极少有单纯的某个维生素的补充以“共识”的形式发布，可见叶酸的重要性。下面就结合共识来一探究竟。

1　研究方法

1.1　建立共识意见条目和检索策略　依据当前的临床研究结果，包括指南、共识、研究文献，结合专家意见形成本共识意见条目；针对意见条目，依照患者-干预-比较-结局（patient，intervention，comparison，outcome，PICO）原则制订相应的检索策略，检索所有文献。

1.2　形成推荐意见　对所有的检索文献进行分析和质量评价，形成推荐意见。本共识采用美国心脏协会的证据等级和推荐意见分类，具体见表1和表2。

PART 01

机体叶酸状态的评估

人体自身无法合成叶酸，因此需要从饮食或通过补充摄入。叶酸不足、缺乏一般要历经几个阶段（见下图）[1]。因此一般可通过检测血清、红细胞和尿液中的叶酸水平来评价机体叶酸状况。

血清叶酸和红细胞叶酸是评价叶酸缺乏的特异性指标，但不是所有医院或体检机构能够检测这两种指标。个体叶酸状况与遗传、生理状态（如孕期、哺乳期）、行为（如饮酒、膳食叶酸和相关营养素摄入）、疾病（如胃肠道疾患）、药物等多因素有关，因此需要通过膳食调查、实验室生化检测、体格检查、临床症状和体征等综合评价个体叶酸状况。而同型半胱氨酸（Hcy）是评价叶酸功能性缺乏的非特异性指标，也就是说，可以通过检测Hcy水平来间接评估机体是否缺乏叶酸。

美国心脏协会的《缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作预防指南》与我国的《H型高血压诊断与治疗专家共识》中将Hcy水平＞10 μmol/L作为高Hcy血症的诊断标准。

PART 02

叶酸与相关疾病的关联

叶酸与心血管疾病

叶酸缺乏可以导致同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，同型半光氨酸（Hcy）被称为“中风因子”，是动脉粥样硬化和心血管疾病的独立危险因素（相关阅读：《体检最容易被忽视的“同型半光氨酸”可能是致命的》）。Hcy水平升高可导致冠状动脉和降主动脉钙化加重[2]。流行病学研究显示，当Hcy水平≥ 16 μmol/L时，心血管疾病发生风险明显增加，降低25%的Hcy水平，可以降低11%的冠心病发生风险和19%的脑卒中发生风险[3]。补充叶酸使Hcy水平下降可以预防和降低心血管事件的发生风险。

目前不推荐使用叶酸来预防心血管疾病，但对于合并高Hcy血症的心血管高危人群和高血压患者推荐补充叶酸，以降低Hcy水平。
每日服用0.8 mg叶酸或联合服用维生素B12可以达到最佳的降低Hcy水平的效果。

叶酸与脑卒中

高Hcy血症是脑卒中明确的危险因素，叶酸可通过降低Hcy水平影响脑卒中的发病。
尤其是在我国，研究显示高血压伴高Hcy者发生脑卒中的比率明显高于高血压无高Hcy者，降压的同时补充叶酸有利于预防脑卒中的发生。

对于单纯高Hcy血症患者，为降低首次脑卒中发生风险，可以考虑每日补充叶酸0.8 mg；对于近期发生缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作且Hcy水平轻至中度升高的患者，可以考虑使用叶酸、维生素B6及维生素B12降低脑卒中复发风险。

叶酸与出生缺陷

叶酸在备孕和孕产期人群中的作用不容忽视。这是因为叶酸参与氨基酸和核酸的代谢，对细胞的增殖、组织分化和机体生长发育均具有重要作用。人体不能自身合成叶酸，仅能从食物或补充剂中摄取，孕期母体对叶酸的需求增加，很容易出现叶酸的相对缺乏。在备孕和怀孕期间，也叫围受孕期，如果出现叶酸缺乏，会显著增加NTDs（新生儿神经管缺陷，neural tube defects）风险[4]。

对于无高危因素的妇女，建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始，增补叶酸0.4 mg/d或0.8 mg/d，直至妊娠满3个月，同时建议备孕和孕早期妇女多食用富含叶酸的食物如绿叶蔬菜和新鲜水果，养成健康的生活方式，保持合理体重，从而降低胎儿NTDs的发生风险。

叶酸与认知障碍

补充叶酸可有效降低Hcy水平，Hcy不仅是心脑血管疾病的危险因素，还是阿尔茨海默病和血管性痴呆的独立危险因素[5]。近年发表的meta分析纳入了多项前瞻性队列研究，也验证了高Hcy水平与阿尔茨海默病的相关性[6]。认知障碍患者应常规检测叶酸和维生素B12的水平，合并叶酸缺乏者，可予以补充叶酸0.8 mg/d。

叶酸与抑郁症

叶酸可以在体内转化为甲基活性成分L-甲基叶酸，这是唯一一种能穿过血-脑脊液屏障并在神经递质合成中发挥作用的叶酸。它间接促进参与情绪调节和其他重要功能的神经递质——多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的合成，从而抑制抑郁症的发病。抑郁症患者应在用抗抑郁药尤其是5-羟色胺再摄取抑制剂的基础上，合理补充叶酸（建议0.5～2.5 mg/d）可提高治疗的反应性。

PART 03

叶酸营养状况改善

推荐意见：

（1）平衡膳食是改善叶酸营养状况的首选措施（Ⅰ类推荐，B级证据）。

（2）对于叶酸缺乏高危人群和特殊人群，可进一步采取叶酸补充或强化食物等措施改善叶酸营养状况（Ⅱa类推荐，B级证据）。

4.1　膳食叶酸参考摄入量

叶酸推荐摄入量（recommended nutrient intake，RNI）为个体摄入叶酸的目标值，涵盖普通食物中的天然叶酸以及强化食物和营养素补充剂中的化学合成叶酸，二者在体内生物利用率不同，因此需统一转换为膳食叶酸当量（dietary folate equivalent，DFE）。不同生理状态人群的叶酸RNI不一致。

4.2　叶酸食物来源　

对于叶酸缺乏/不足的个体，首先推荐通过平衡膳食改善叶酸营养状况。绿叶蔬菜、豆制品、动物肝脏、瘦肉、蛋类等是叶酸的良好食物来源。依据《预包装食品营养标签通则》（GB 28050-2011）规定，食品中
叶酸含量≥120 μgDFE/100g（固体）或≥60 μgDFE/100ml（液体）即可称为“高或富含叶酸”食品，叶酸含量≥60 μgDFE/100g（固体）或≥30 μgDFE/100ml（液体）即可称为“含有叶酸”或“叶酸来源”食品[34]。
据此标准，富含叶酸的食物包括藜麦、干大豆或杂豆、腐竹、菠菜、茴香、苋菜、动物肝脏、瘦肉、鸭蛋等。

4.3　叶酸补充和强化食物　

虽然天然食物中的叶酸相对安全，但由于其结构不稳定（食物加工过程中容易被破坏）、生物利用率较低，且其在体内的吸收利用受药物、酒精、其他营养素缺乏等因素影响，即使对于一般人群，叶酸摄入量也较难满足RNI；尤其对于叶酸缺乏高危人群，如中国北方地区、贫困农村、冬/春季、孕妇/乳母、长期服用拮抗叶酸代谢药物、大量饮酒、某些疾病、叶酸代谢基因变异等特征人群，应进一步采用叶酸补充或强化食物等措施，以改善叶酸缺乏/不足状况[20,27,35-52]。

一般人群叶酸补充的有效且安全剂量为0.4～1.0 mg/d[20,34,35]。高危人群、特殊人群及以预防和控制临床疾病为目标的叶酸补充在本共识相关章节中有详述。需注意的是，长期大剂量（＞1 mg/d）补充叶酸（包括叶酸强化食物）有可能产生健康风险，如增加某些癌症（如结直肠癌、前列腺癌）风险、掩盖维生素B12缺乏的早期表现、加重神经系统退行性病变、与其他药物相互干扰、影响锌吸收、降低叶酸吸收率、降低免疫力等[20,41]。

这里需要注意一个问题
：

叶酸的高水平摄入可能会掩盖维生素B12缺乏的症状，而维生素B12对人体健康相当重要（相关阅读：《除了心血管疾病，维生素b12缺乏还跟抑郁症相关》），需同时补充维生素B12。

综上，平衡膳食、合理使用叶酸补充剂和强化食物是改善叶酸营养状况的有效措施。即使选择叶酸补充剂或强化食物，也应建立在平衡膳食的基础上。叶酸在体内的代谢受多因素影响，在制订叶酸补充方案时（补充剂量、时间、类型等），需考虑遗传（MTHFR C677T基因型）[53]、生理状态（年龄、性别）、疾病、用药、生活方式（膳食叶酸摄入、饮酒）、其他相关营养素状况等，做到个性化补充[54]，并避免过量补充带来的健康风险。

PART 04

最佳叶酸补充剂

尽管叶酸是人体必需的，而且叶酸被广泛用作补充剂使用，但最近的研究表明，高达50%的人群不能将叶酸（B9的合成形式）转化为可吸收的叶酸，甲基化叶酸是最佳的补充剂选择。

MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶），MTHFR是一种酶，在叶酸循环代谢时，MTHFR通过添加甲基使叶酸甲基化，甲基化的叶酸则具有生物活性，可以被人体使用。对于存在MTHFR基因突变的个体，其MTHFR酶活性低，致使叶酸很难被人体使用，应直接补充甲基化叶酸，如无法确定自身是否存在WTHFR突变，可直接补充甲基化叶酸，确保叶酸的有效吸收。

补充剂以植物萃取的叶酸膳食补充剂最佳，这是因为化学药品制剂只能短期补充叶酸，对于有胃酸过少和肠漏症的人群，都不宜补充化学合成的药品叶酸。

结语

人体叶酸缺乏可能带来不同的健康风险，中国人群对补充叶酸仍存在一些认识上的误区和不足。虽然国内外对于叶酸的研究非常多，但临床上对于叶酸缺乏的判断标准和治疗仍缺乏统一规范。本共识基于现有研究证据，针对临床叶酸缺乏的筛查与预防及补充叶酸的适应人群、时机、剂量与疗程、联合用药等进行了统一和规范，通过多学科专家的研讨和大量循证医学证据的筛选，总结补充叶酸的推荐建议和证据等级，同时明确叶酸与其他药物的相互作用及相应的处理措施。未来随着研究的不断深入和更多证据的产生，本共识将定期更新或转换为临床指南。

-END-

参考文献

[1]Naderi N, House JD. Recent Developments in Folate Nutrition. Adv Food Nutr Res. 2018. 83: 195-213.

[2]Karger AB, Steffen BT, Nomura SO, et al. Association Between Homocysteine and Vascular Calcification Incidence, Prevalence, and Progression in the MESA Cohort. J Am Heart Assoc. 2020. 9(3): e013934.

[3]Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA. 2002. 288(16): 2015-22.

[4]Daly LE, Kirke PN, Molloy A, Weir DG, Scott JM. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention. JAMA. 1995. 274(21): 1698-702.

[5]Smith AD, Refsum H, Bottiglieri T, et al. Homocysteine and Dementia: An International Consensus Statement. J Alzheimers Dis. 2018. 62(2): 561-

570.

[6]Loures C, Duarte R, Silva M, et al. Hemostatic Abnormalities in Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Semin Thromb Hemost. 2019. 45(5): 514-522.

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