个体的衰老从细胞开始[1]，当认识到这一点，衰老生物学便开展了一场对衰老细胞的大型截杀：槲皮素+达沙替尼、ABT-263、葡萄籽PCC1…大批senolytics（清除衰老细胞策略）[2]围追堵截下，抗衰效果初显成效（最显著的能延长小鼠寿命64.2%）[3]。
但是衰老细胞真的一无是处吗？小可怜衰老细胞遇到了猖獗一时的癌细胞，两者却碰撞出了不一样的火花，而这火花近几日被西班牙知名抗癌抗衰双料大佬Manuel Serrano及其团队捕获到了：衰老细胞拥有很强的抗肿瘤潜力[4]。
DNA的损伤会让细胞走向两个不同的方向：衰老细胞和癌细胞，但是两者却完全不同。
衰老细胞会停止分裂增殖的细胞周期，分泌SASP（衰老相关表型），召唤免疫细胞前来[5-6]把自己清理掉，及时止损[1]。当分泌的SASP或者召唤的免疫细胞太多，这些多余的炎性因子和免疫细胞积累起来，机体就会处于慢性炎症的状态，造成炎症衰老[7]。
现如今热门的衰老细胞清除抗衰方法（senolytics），就是从根源出发，清除衰老细胞的同时解决下游炎性衰老。
图注：衰老细胞的成因和影响
同比之下，癌细胞就危险很多：癌细胞选择关闭细胞自身检查机制，一路分裂增殖下去[8]。与衰老细胞不同，为了不被杀掉，癌细胞甚至“研究”出了种种方法来逃避免疫细胞的检查，如加工隐藏自己的抗原信息、通过表达一些分子伪装成正常细胞等[9-10]。
对于癌细胞，一种名为免疫原性死亡（ICD）的生理途径尤为重要：癌细胞被非特异性免疫细胞（NK细胞、巨噬细胞等）意外杀死的同时，引起了特异性免疫细胞（CD8+ T细胞等）的注意，继而通知更多的免疫细胞前来围剿癌症组织[11]。
图注：癌细胞通过免疫原性死亡激活适应性免疫
巡逻的树突状细胞（传递抗原信息的细胞）先发现死亡的癌细胞，经过加工筛选从癌细胞尸体上获取直接抗原信息，再告诉CD8+ T细胞并激活它们，让它们能够根据有效信息针对性地前来杀伤癌细胞，发挥清除癌细胞主力军的作用。
衰老细胞召唤免疫细胞，而癌细胞躲避免疫细胞。于是研究者们就想到，能否利用衰老细胞的特征把免疫细胞召集到癌细胞周围，顺势发挥抗癌作用？这个想法一经产生就引起了研究者们的强烈兴趣，他们从可行性和高效性两个角度出发，探索衰老细胞是否真的能抗癌。
No.1
衰老细胞抗癌具有可行性
首先为了验证普通衰老细胞诱发强效免疫应答的可能性，研究者们将衰老的鼠胚胎成纤维细胞和免疫细胞放在一起培养，来判断它们诱导激活免疫的潜力，而实验结果完美地证实了研究者们的猜想。
衰老细胞能迅速召唤免疫细胞
促衰剂作用下，成纤维细胞炎性因子（SASP）的分泌飙升，引发免疫细胞识别所必需的MHC-1类分子[12]表达也显著增高。召唤铃拨出去了，接见准备也筹措好了，就等着免疫细胞上门。
图注：衰老细胞上MHC-I类分子表达水平
免疫细胞被有效聚集到衰老细胞周围，那剩下的步骤就是活化和杀伤，在诱导免疫细胞活化方面，衰老细胞也没让研究者们失望。
衰老细胞具有免疫原性
当免疫细胞赶到衰老细胞周围，相比未衰老细胞，衰老细胞能更快地激活这些免疫细胞，并形成免疫记忆，下次再遇到衰老细胞的时候也能更快响应。
这种快速激活免疫细胞的能力也从蛋白质组的角度得到了验证，衰老细胞表面有不下10种自己就能诱发免疫细胞特异性激活的蛋白片段。
图注：从蛋白组中筛选出的top10免疫原性蛋白，及其基因等信息
No.2
本是同根生，相煎何太急——衰老癌细胞的最强内鬼计划
接下来，为了验证衰老癌细胞在抗癌作用上的高效性，研究者们采用了生物体对抗癌细胞的最强手段——免疫原性死亡（ICD）作为对照。他们惊奇地发现，衰老癌细胞作用能吊打免疫原性死亡。
第一回合：细胞因子
实验结果显示，衰老癌细胞和免疫原性死亡的细胞一样，能释放出同等水平的炎性因子。在这个基础上，二者召集免疫细胞的能力是相似的。
第二回合：免疫细胞的激活
从这一步开始，衰老癌细胞逐渐占领上风：相比免疫原性死亡的癌细胞，衰老癌细胞能更多更快地激活树突状细胞（传递抗原信息给杀伤性免疫细胞的细胞），在此基础上，衰老癌细胞继续优先激活CD8+ T细胞（主要负责杀伤的免疫细胞）。
图注：衰老癌细胞对树突状细胞和CD8+ T细胞的活化更高效
第三回合：持久免疫力
除了在免疫细胞的激活方面，衰老癌细胞还有一个压倒性优势：持久性。打进小鼠体内的免疫原性死亡癌细胞在第二天就失去了活性，而衰老癌细胞却能一直坚持到11天，既不失活，也不扩增，就默默蹲在原地长久发挥“内鬼”作用。
图注：衰老癌细胞在小鼠体内持久性高，但增值性弱
三个回合下来，衰老癌细胞所引发的抗癌效果远超免疫原性死亡途径，更是直接碾压几乎毫无作为的普通癌细胞，在这场“抗癌阻击战”中大获全胜。
总览整个抗癌过程，研究者们总结了衰老癌细胞在抗癌过程中的几大优势：①激活免疫抗癌效应更高效，远超免疫原性死亡和普通癌细胞；②取之于癌，用之于癌，比其他抗癌方法更安全；③对肿瘤周围免疫细胞的激活也严格遵循抗原识别流程，没有脱靶毒性。
衰老细胞是生物体随年龄增加的自然产物，而非入侵的外来异物。在人类生存的漫长岁月里同人类长期共存，最终陪伴人类一同寿终正寝。
衰老生物学相关研究的催化下，抗衰极客们恨不得将体内的衰老细胞全部清除干净而后快。这种方法的确能缓解衰老细胞带来的慢性炎症等问题，有潜在的延寿可能性，但衰老细胞真的一无是处吗？
从这篇文章的研究出发，学界已经开始研究将诱导肿瘤细胞衰老应用在抗癌治疗中的可能性，除了能增强免疫抗癌的效果，还能通过炎性因子改善肿瘤微环境[13]。
图注：目前衰老细胞在抗癌领域的应用[13]
当然，除了在癌症中的应用，衰老细胞的用途也比我们想象的要广泛。
作为自我保护和修复机制
损伤形成的衰老细胞会自己跳出分裂周期，并能被及时清除，避免损伤造成的错误被传递下去。这种短期的细胞衰老化反应对于胚胎发育，创伤修复，组织再生和阻止癌细胞产生都有益处[14]。
促进组织再生，伤口修复
衰老细胞的炎性信号能触发下游生长因子的表达，刺激干细胞的分裂增殖，填补细胞的损失，直接促进组织的再生和修复[15]。
图注：衰老细胞或者细胞衰老在如图所示的过程中都发挥着重要的作用
大失血后的器官保护功能
当机体遭受重创失血过多时，肝脏等器官中的细胞会进入衰老状态，停止增殖，减少代谢，并分泌细胞因子促进血细胞的增殖，努力维持机体的稳态，直到血液、氧气和营养不足消失为止[15]。
用辩证的眼光去看衰老细胞，才能让这种自然生成的细胞尽可能发挥对的作用。做到和衰老细胞的和谐共存，或许能由此看透生存和衰老的真相呢？
本研究题为《Cellular senescence is immunogenic and promotes anti-tumor immunity》，发表于高分1区杂志《Cancer Discovery》。通讯作者为巴塞罗那IRB生物医学研究所的Manuel Serrano教授，第一作者为Ines Marin。这项工作得到了魁北克健康研究基金（FRQS）、科尔基金会、CHU Sainte-Justine和Charles Bruneau基金会、加拿大创新基金会、国家科学与工程研究委员会（NSERC）（#RGPIN-2020-05232）和加拿大健康研究所（CIHR）（#174924）的资助。
—— TIMEPIE ——
参考文献
