著名期刊 Neurobiol Aging 发表的一篇题为“Beneficial synergistic effects of microdose with pyrroloquinoline quinone in an Alzheimer's disease mouse model.”的文章。复旦大学附属中山医院研究团队通过小鼠实验发现PQQ协同微剂量锂在阿尔兹海默病中恢复学习和记忆障碍表现出强大的作用。
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PQQ协同微剂量锂显著改善了APP/PS1转基因小鼠的认知功能
由于AD治疗最重要的要求是认知功能的改善，因此研究者首先测试了APP/PS1转基因小鼠学习和记忆能力。在Morris水迷宫试验（用于评估动物的空间学习和记忆能力）中经过8周给药，APP/PS1转基因小鼠空间记忆受损。PQQ对照组（Na3PQQ 14 mg/kg）在APP/PS1转基因小鼠中仅表现出提高学习和记忆能力的趋势，但无明显差异。Li3PQQ改善了 APP/PS1转基因小鼠的空间学习和记忆，表现为训练期间寻找平台的逃逸潜伏期减少，交叉时间增加和目标象限占用率，提示Li3PQQ在治疗APP/PS1转基因小鼠的认知障碍方面具有显著作用。
PQQ协同微剂量锂恢复了APP/PS1转基因小鼠受损的空间记忆
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PQQ协同微剂量锂显著降低淀粉样斑块的数量和面积，降低AD患病风险
阿尔茨海默病发病机制复杂，其中β淀粉样蛋白沉积导致的老年斑和过度磷酸化tau蛋白所导致的神经元纤维缠结被认为是AD的经典病理特征。通过对皮质切片进行免疫化学染色发现，Li3PQQ长期治疗显著降低了淀粉样斑块的数量和淀粉样斑块面积。通过皮质组织的ELISA检测发现，Li3PQQ显著降低Aβ1-42水平（阿尔茨海默病的标志性病理特点之一，可提示潜在AD患病风险）。
此外，Li3PQQ（6和12mg/kg）显著减少了磷酸化tau阳性细胞（阿尔茨海默病的标志性病理特点之一，可提示潜在AD患病风险）的数量。Li3PQQ治疗显著降低淀粉样斑块的数量和面积，同时降低了阿尔茨海默病的标志性病理特点Aβ1-42水平和磷酸化tau阳性细胞数量，提示AD患病风险降低。
PQQ协同微剂量锂减低APP/PS1转基因小鼠淀粉样斑块的数量和面积
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PQQ协同微剂量锂影响酶活性，保护线粒体免受伤害
GSK3 是一种多方面蛋白质，通过双重途径将Aβ产生和tau磷酸化联系起来。APP/PS1转基因小鼠酶活性上升，Li3PQQ 6mg/kg和12mg/kg均显著降低了总GSK3的酶活性以及GSK3α的酶活性和GSK3β的酶活性。
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PQQ协同微剂量锂对GSK3的表达和活性的影响
ABAD是一种主要的线粒体醇脱氢酶。Aβ与ABAD结合并抑制ABAD活性，诱导氧化毒性。PQQ可能通过影响AD中ABAD的活性来保护线粒体免受氧化损伤。结果显示Li3PQQ显著提高了ABAD的酶活性。
PQQ协同微剂量锂对ABAD的表达和活性的影响
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PQQ协同微剂量锂耐受性较优
锂在常规剂量下具有剧毒，特别是对老年人，这严重限制了锂在治疗AD中的应用。通过Li3PQQ（6和12mg/kg）以及LiCl（5和100mg/kg）治疗后血液和大脑中的锂水平发现，单次和连续给予100mg/kg LiCl组的血液和脑锂水平远高于5mg/kg LiCl和12mg/kg Li3PQQ。当通过锂摩尔浓度、血液和脑锂水平标准化给药剂量时，单次给药12mg/kg Li3PQQ与单次给予5mg/kg LiCl组无显著差异。表明Li3PQQ的吸收率与LiCl相似。血液和大脑中锂含量过高是毒性的基础。因此，长期施用Li的耐受性Li3PQQ可能优于LiCl。
单次和连续给药后血液和大脑中的锂水平
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结 语
