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新加坡抗衰国师力荐的‘神药’——AKG，逆转皮肤和生殖衰老、抗氧化、热量限制

2022年11月04日

自上世纪以来，AKG（α-酮戊二酸）靠着促进骨骼发育和增加免疫力的功效，成为深受好评的营养补剂[1]。随研究的不断深入，又陆续发现AKG还具降低细胞毒性和治疗胃肠疾病的作用[2]。

直到2014年，“抗衰国师”Brian Kennedy教授于顶级期刊《Nature》发文，披露AKG的新发现——延寿50%[3]，自那时起，学界认为AKG或将成为本世纪最值得期待的有效抗衰补剂[4]。

在前段时间的会员采访中，我们也了解到，不同会员在服用AKG后，身体变化不尽相同。那么，AKG究竟有哪些认证的抗衰效用？目前服用的安全性又怎样呢？

AKG，是ATP的前体物质和氨基酸的合成底物，可以产生能量并合成人体必备蛋白质，从而提高线粒体功能，增强细胞修复能力[4]。

随年龄的增长，我们机体的新陈代谢能力逐渐下降，而且AKG在细胞中的作用时间又极其短暂（小于5分钟），因此容易造成AKG水平不足，引发免疫功能下降和代谢失调等问题，并增加老年性相关疾病的患病风险[5]。

此时，就需要通过外源性AKG的补充，提高细胞活性，延长健康寿命[5]。

经研究证明，AKG可刺激FoxO、DAF-16、SIRT等长寿基因的表达，并且抑制炎症相关NF-κB信号通路的激活，降低促炎因子水平，减缓炎性衰老速率[6]。

2014年，《Nature》发表综述再证，AKG还可通过热量限制调节代谢相关通路，体现出抗衰的潜在价值[7]。

No.1

AKG可作为热量限制模拟物

细胞中存在着大量可促进能量代谢的ATP合酶，AKG可与ATP合酶上的β亚基结合，降低ATP的合成速率和数量，减少线粒体中能量的产生，这一过程也正是热量限制的典型标志[6]。

当ATP含量过低时，会激活AMPK信号通路传导，进而抑制mTOR信号通路的表达[7]。AKG通过这一途径，将衰老细胞调节至正常的代谢水平。

图：AKG的通路调节机制

作为上世纪公认的抗氧化物质，近几年发表的文章进一步证实，AKG可减少与年龄相关的氧化应激，预防衰老[8][9]。

No.2

AKG可以作为外源性抗氧化剂服用，发挥两类抗氧化作用

直接清除自由基

AKG可直接破坏H2O2的分子结构，从根源上降低H2O2产生的氧化毒性，并减弱其形成更高毒性自由基的能力[10]。

增强内源性抗氧化防御系统能力

外源性AKG的补充，可以激活抗氧化防御系统酶的活性，并增加热休克蛋白HSP 60和HSP 90的合成，提高细胞活性和代谢免疫能力，有助于减缓生物体内的衰老进程[11]。

图：AKG的抗氧化功能及其应用

2020年，AKG相关研究的重点开始转向临床，《Nature》子刊发文表明，AKG对老年人士的结肠癌疗效显著，这一发现也使AKG的抗癌、抗肿瘤能力获得广泛关注[12]。

No.3

AKG具有抗肿瘤特性

外源性AKG的补充，限制了促进肿瘤细胞分化的HIF-1α亚基的表达，并降低HIF-1α亚基与蛋白连接的能力，从而减少促红细胞生成素的产生，红细胞和血管的生成减少抑制了肿瘤细胞的生长和扩散[13]。

去年11月，Kennedy教授经长达7年的临床试验统计，在《Aging》发文，称平均服用Rejuvant^®（AKG膳食补充剂品牌）7个月，可将受试者年龄逆转8岁[14]。

No.4

AKG可调节表观遗传表型

AKG作为去甲基化酶的重要底物，可有效降低DNA和组蛋白的甲基化水平，逆转表观和内部功能的老化[15]。

然而甲基化水平也不宜降得过低，不然反而会干扰染色质功能，不过别担心，AKG同时还具有“防抱死”功能。它在激活去甲基化酶的同时，可通过三羧酸循环产生的代谢产物，把过量的去甲基化酶分解掉，将体内的甲基化程度维持在适当的水平[15]。

图：AKG调节表观遗传表型

时至今日，AKG的抗衰成果还如雨后春笋般出现。今年4月，来自我国武汉科研团队研制出的AKG面霜，仅涂抹56天就能使面部皮肤皱纹显著减少23.64%，同时可修复受损屏障，达到良好保湿效果[16]。

图：绿色部分显示为面部皱纹

而8月的最新临床研究中，研究人员又发现AKG可维持附睾平滑肌细胞内的酸碱平衡，为精子的发育和成熟提供稳定的内部环境，或将成为男性生殖衰老的营养干预补剂[17]。

目前，AKG已获得FDA批准，作为安全的膳食补充剂上市，Kennedy教授也推出了旗下的AKG补剂品牌。然而，面对琳琅满目的AKG相关补剂，我们该如何服用？

No.1

为延寿，到底该怎么做？

根据临床统计，AKG膳食补充剂可以提高肌肉质量，改善骨质疏松，对神经衰退性疾病、心血管疾病、肝病和肾病起到有效治疗[18]。

学界给出的每日安全的服用剂量范围是3.6-6g，当下最有效的给药途径分别为：口服和静脉注射，并且建议最好采用间歇式给药的方式进行补充[19][20]。

而且AKG还被发现可与钙、钠、精氨酸或鸟氨酸类膳食产品联合使用，在提高体内氨基酸合成的同时，降低胰岛素水平，多种补剂的协同可使AKG发挥出更好的抗衰作用[19]。

No.2

一些小副作用，但也不容忽视

然而，在这些临床数据中，也不乏存在一些不容忽视的负面作用。

AKG因只能被胃肠道细胞吸收，所以极易造成胃肠道的吸收和代谢压力[21]，引发恶心、腹胀、呕吐和腹泻等副作用[22]。

对此，目前仍未找到有效手段去缓解，因此学界呼吁应进行更多的AKG临床研究，早日找到人体的最佳服用剂量。

时光派点评

就现在而言，营养补剂市场的不断扩大，也使AKG的膳食补剂产品逐渐丰富，然而服用安全和抗衰效果永远是我们最为关注的问题。

派派谨以此文梳理出AKG的可靠抗衰效用，及学界的有效服用建议，希望能为尚且观望或正在服用的大家提供全方位科普。

当然，膳食补剂的安全性是在不断地验证的，现在仍未有结论能够完全证明AKG对全年龄段的无毒作用，因此在服用之前，还是要根据自身身体状况，做出合理选择。

—— TIMEPIE ——

参考文献

[1] Dulaney, M. D., Jr, Brumley, M., Willis, J. T., & Hume, A. S. (1991). Protection against cyanide toxicity by oral alpha-ketoglutaric acid. Veterinary and human toxicology, 33(6), 571–575.

[2] Sheu, K. F., & Blass, J. P. (1999). The alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex. Annals of the New York Academy of Sciences, 893, 61–78. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07818.x

[3] Chin, R. M., Fu, X., Pai, M. Y., Vergnes, L., Hwang, H., Deng, G., Diep, S., Lomenick, B., Meli, V. S., Monsalve, G. C., Hu, E., Whelan, S. A., Wang, J. X., Jung, G., Solis, G. M., Fazlollahi, F., Kaweeteerawat, C., Quach, A., Nili, M., Krall, A. S., … Huang, J. (2014). The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature, 510(7505), 397–401. https://doi.org/10.1038/nature13264

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[5] Cynober, L., Coudray-Lucas, C., de Bandt, J. P., Guéchot, J., Aussel, C., Salvucci, M., & Giboudeau, J. (1990). Action of ornithine alpha-ketoglutarate, ornithine hydrochloride, and calcium alpha-ketoglutarate on plasma amino acid and hormonal patterns in healthy subjects. Journal of the American College of Nutrition, 9(1), 2–12. https://doi.org/10.1080/07315724.1990.10720343

[6] Chin, R. M., Fu, X., Pai, M. Y., Vergnes, L., Hwang, H., Deng, G., Diep, S., Lomenick, B., Meli, V. S., Monsalve, G. C., Hu, E., Whelan, S. A., Wang, J. X., Jung, G., Solis, G. M., Fazlollahi, F., Kaweeteerawat, C., Quach, A., Nili, M., Krall, A. S., … Huang, J. (2014). The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature, 510(7505), 397–401. https://doi.org/10.1038/nature13264

[7] Filip, R., & Pierzynowski, S. G. (2008). The absorption, tissue distribution and excretion of enteraly administered alpha-ketoglutarate in rats. Journal of animal physiology and animal nutrition, 92(2), 182–189. https://doi.org/10.1111/j.1439-0396.2007.00725.x

[8] Salminen, A., & Kaarniranta, K. (2012). AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing research reviews, 11(2), 230–241. https://doi.org/10.1016/j.arr.2011.12.005

[9] Liu, S., He, L., & Yao, K. (2018). The Antioxidative Function of Alpha-Ketoglutarate and Its Applications. BioMed research international, 2018, 3408467. https://doi.org/10.1155/2018/3408467

[10] Zdzisińska, B., Żurek, A., & Kandefer-Szerszeń, M. (2017). Alpha-Ketoglutarate as a Molecule with Pleiotropic Activity: Well-Known and Novel Possibilities of Therapeutic Use. Archivum immunologiae et therapiae experimentalis, 65(1), 21–36. https://doi.org/10.1007/s00005-016-0406-x

[11] Vaiserman, A. M., Lushchak, O. V., & Koliada, A. K. (2016). Anti-aging pharmacology: Promises and pitfalls. Ageing research reviews, 31, 9–35. https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.08.004

[12] Bayliak, M. M., Shmihel, H. V., Lylyk, M. P., Storey, K. B., & Lushchak, V. I. (2016). Alpha-ketoglutarate reduces ethanol toxicity in Drosophila melanogaster by enhancing alcohol dehydrogenase activity and antioxidant capacity. Alcohol (Fayetteville, N.Y.), 55, 23–33. https://doi.org/10.1016/j.alcohol.2016.07.009

[13] Krauß, D., & Gottlieb, E. (2020). Restraining colorectal cancer with αKG. Nature cancer, 1(3), 267–269. https://doi.org/10.1038/s43018-020-0044-4

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[16] Salminen, A., Kaarniranta, K., Hiltunen, M., & Kauppinen, A. (2014). Krebs cycle dysfunction shapes epigenetic landscape of chromatin: novel insights into mitochondrial regulation of aging process. Cellular signalling, 26(7), 1598–1603. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2014.03.030

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[18] Fucheng Dong, Wei Li. (2022). α-Ketoglutaric acid: a new chance for male fertility preservation, Life Metabolism, loac015. https://doi.org/10.1093/lifemeta/loac015

[19] Wu, N., Yang, M., Gaur, U., Xu, H., Yao, Y., & Li, D. (2016). Alpha-Ketoglutarate: Physiological Functions and Applications. Biomolecules & therapeutics, 24(1), 1–8. https://doi.org/10.4062/biomolther.2015.078

[20] Cynober, L., Coudray-Lucas, C., de Bandt, J. P., Guéchot, J., Aussel, C., Salvucci, M., & Giboudeau, J. (1990). Action of ornithine alpha-ketoglutarate, ornithine hydrochloride, and calcium alpha-ketoglutarate on plasma amino acid and hormonal patterns in healthy subjects. Journal of the American College of Nutrition, 9(1), 2–12. https://doi.org/10.1080/07315724.1990.10720343

[21] Filip, R. S., Pierzynowski, S. G., Lindegard, B., Wernerman, J., Haratym-Maj, A., & Podgurniak, M. (2007). Alpha-ketoglutarate decreases serum levels of C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen (CTX) in postmenopausal women with osteopenia: six-month study. International journal for vitamin and nutrition research. Internationale Zeitschrift fur Vitamin- und Ernahrungsforschung. Journal international de vitaminologie et de nutrition, 77(2), 89–97. https://doi.org/10.1024/0300-9831.77.2.89

[22] Miedema, H., Felle, H., & Prins, H. B. (1992). Effect of high pH on the plasma membrane potential and conductance in Elodea densa. The Journal of membrane biology, 128(1), 63–69. https://doi.org/10.1007/BF00231871

[23] Karsegard, V. L., Raguso, C. A., Genton, L., Hirschel, B., & Pichard, C. (2004). L-ornithine alpha-ketoglutarate in HIV infection: effects on muscle, gastrointestinal, and immune functions. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.), 20(6), 515–520. https://doi.org/10.1016/j.nut.2004.03.011

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