前言：2017年11月28日我刚刚在《Nature Communications》这个杂志上发了一篇科研论文（文章题目是HIF drives lipid deposition and cancer in ccRCC via repression of fattyacid metabolism，翻译成中文就是“HIF通过抑制脂肪酸代谢来驱动脂肪沉积和癌症发展”），既然我本身就喜欢做科普，这又是我的科研文章，那我就抽丝剥茧地给大家解读一下意义吧。

本篇是我写过的系列文章中最深奥的一篇，因为写的简单的话不容易说透。非专业人士可能看着有些困难。但是对于想要了解癌症尤其是肾癌的人，以及青年科研人员来说，绝对是一个不可多得的材料。

这一次，我将要来揭一下肾癌的五层面纱。

第一层面纱：肾癌的基本特点

第一层面纱是最表浅的一层，这里咱们只讲其基本特点。

肾癌有两个特点挺有意思的，一个是这种癌症有90%属于透明细胞肾癌；二是这些透明细胞肾癌绝大多数都是由一个叫VHL的基因缺失所导致的。我们会在后面解读这二者有什么关系。

为什么叫透明细胞肾癌呢？这是因为这些肾癌组织里含有大量的脂肪滴（脂肪滴是我的主要研究目标），在做细胞切片的时候这些脂肪成分都流失掉了，因此在显微镜下一看，什么结构都没有，空的，透明的，因此就叫透明细胞肾癌了。

这种肾癌细胞如果用一种叫“油红O”的化学物质染色，就会呈现下图中下面一排的颜色：红色。

（上面3个是正常组织，下面的3个红色来源于肾癌组织）

我们研究的就是这种类型的肾癌。具体地讲就是这种癌症的发病机理。文章并不涉及治疗，但是肯定会为治疗提供借鉴意义。

在课题开始做以前，围绕着这个癌症我们是有许多问题想要明确的，诸如这些脂肪滴到底是怎么发生的？它对人体到底是好还是坏？是导致细胞恶化的罪魁祸首还是偶然受牵连的受害者等等？

这种脂肪滴在其它类型的癌症里很少出现，只是在肾癌里大量出现。因此我们在研究的初期根本就不知道这些脂肪滴意味着什么，也不知道它们是好人还是坏蛋。

第二层面纱：肾癌细胞可以诱发低氧反应

我前面提到了肾癌的两个特点，VHL缺失和大量脂肪滴。研究显示，后者其实是前者导致的，也就是说脂肪滴的形成跟VHL缺失息息相关的。

VHL这个基因位于3号染色体上，它所形成的VHL蛋白并不大。在肾癌组织里，这个VHL非常容易丢失。但是原因并不清楚。

VHL缺失是通过什么途径导致形成大量脂肪滴？这正是我需要研究确定的。

（体外培养的细胞里，有VHL存在和没有VHL是有很大不同的，第一个图细胞里没有VHL存在，细胞里出现了大量聚积的明亮的点状脂肪滴；下图里有VHL蛋白，几乎看不到脂肪滴。这两种形式在利用上有很大区别。）

我希望我下面的推断过程对年轻的科研人员来说会有所启发。

VHL的主要功能跟HIFa（低氧诱导因子）有关，VHL的缺失可以导致HIFa的稳定和高度表达，也就是细胞内会出现大量的HIFa蛋白质。这样就可以进一步推断出，脂肪滴的形成跟低氧环境（hypoxia）是密切相关的。

为什么做出这样的推断？这是因为HIFa的功能与低氧环境息息相关，在不同的氧气含量条件下它的含量和功能也有不同。这个描述很关键，因为我在后面会提到癌症组织内部的氧气含量比较低。

为了让大家更好的理解我的课题，我在此先把一些背景知识介绍给大家，让专业人士也能明白其中的道理（非专业科研人员可以忽略）。

HIFa（低氧诱导因子a）是在低氧条件下才能被诱导出来的一种蛋白因子。当然，细胞在正常氧气环境时依然可以合成该蛋白质，但是，这个蛋白质很不稳定，一旦跟VHL相结合，就会导致其被降解。因此正常氧气浓度时，该蛋白质的含量很低。

但是在低氧条件下就不一样了。

此时VHL无法跟HIFa结合，因此HIFa不会被降解，会因此形成一个具有完整功能的HIF，然后进入细胞核内，作为转录因子激活所有的下游基因，数量多达几百个。这几百个基因都在启动子内存在一个低氧反应序列（HRE），功能完整的HIF蛋白质一旦跟这个HRE结合，就会发动该基因的表达，因此细胞就等于凭空多出来了几百个新的基因产物。

这几百个基因产物，也就是蛋白质，其实并不是多余的。这是细胞的奇妙反应。

当细胞处于一个氧气很少的环境时，细胞本身很显然嗅到了危险，因此，它就立即启动了本身的危机应对机制：激活那些平时处于休眠状态的基因，大量表达这些基因的产物——也就是各自的蛋白质。

这些蛋白质可以分为很多种，也有很多功能。大体上可以分为以下几大类，分别参与血管再生，能量代谢（在缺乏氧气的情况下以一种不经济的方式利用能量），细胞分化，细胞凋亡等等。

一般人对这个促进血管再生功能不会感到任何危险，反而会觉得是一个好事。在某些情况下的确如此，比如胎儿在母体内，血氧含量比较低，此时这个低氧机制是被激活的。因此血管再生对人体器官的形成是非常有利的。

但是。

但是来了。肿瘤领域的科学家并不会这么看。

因为肿瘤在刚开始生长的时候很小，是没有血管的。开始的时候那些养分只能穿过周围的其它细胞渗透过来。另外氧气也少，其结果是低氧激活机制很容易被诱导激活。这时血管再生机制就会发生。

其结果就是，后来，癌组织内开始有血管分布进来，还是杂乱无章的那种。

这些血管所携带的养分就会增加供应给迅速生长的肿瘤组织。

但是即便如此，肿瘤内部的氧气含量依然不会像正常组织那么高，因为其血管网络是不怎么正常的。总体而言，肿瘤细胞的低氧机制一直是低烈度的存在着的。它对能量（也就是葡萄糖）的利用是一种很不经济的方式，仅为正常情况下的十八分之一，而且产生大量的乳酸。

其实大家在日常生活中也有这样的体验：在大量高强度的体育锻炼以后，大家都会感觉到肌肉发酸，这种发酸的感觉就是来源于乳酸。在高强度的锻炼中肌肉来不及摄取氧气，因此葡萄糖就只能以一种不经济的方式利用葡萄糖，就产生了乳酸。

癌细胞也会产生大量的乳酸。

即便是在氧气供应充足的情况下也是如此。

这个效应，在生化上叫Warburg效应，是差不多100年前就发现的普遍存在于癌细胞内的一种现象。其发现者Otto Warburg也因此获得了诺贝尔奖。

肾癌同样也会产生乳酸。

如果不移出细胞外，细胞内淤积的乳酸过多，就会导致细胞出现酸中毒，因此乳酸必须被尽快清理。

那么，肾癌细胞里的大量乳酸都怎么被清理呢？

我们将在下一期科普文章会讲到一部分——也就是乳酸被以某种方式利用了。

今年刚发表在Nature杂志上的一篇足以改变教科书的文章发现，乳酸竟然是多种癌症细胞的主要营养来源！

肾癌是不是这样目前还不清楚，因此需要更加深入的研究。

第三层面纱：高浓度的葡萄糖让癌细胞爱死了

以前就曾经发现，癌细胞在高浓度葡萄糖时，生长速度要快很多。这到底是什么原因呢？

结合我的研究结果，我可以给出自己的分析。

已经知道肾癌细胞在培养时会形成脂肪滴。

有意思的是，我的研究结果发现，这个脂肪滴，跟葡萄糖的浓度是正相关的。也就是葡萄糖浓度越高，脂肪滴数量越多。

（这个图显示，葡萄糖浓度越高，所形成的脂肪滴就越多）

表面看起来，葡萄糖是糖类物质，脂肪滴的主要成分是甘油三酯，是脂肪类物质，二者并不是同一类，他们俩是怎么勾结在一起的呢？

二者其实关系非常密切。

细胞本身有强大的脂肪酸合成功能，这些脂肪酸跟甘油结合以后就可以形成甘油三酯，这就是脂肪。

那么甘油从哪里来？它们是葡萄糖裂解后形成的。

甘油三酯的形成以及它构成的脂肪滴，按照我们的发现，是跟葡萄糖浓度正相关的。也就是，葡萄糖浓度越高，脂肪滴越多；反过来，葡萄糖越低，脂肪滴越少。二者的相关性非常好，几乎是直线型的。这个结果很有意义。

在临床上经常会发现糖尿病病人有更多的癌症发病率，很多病人都是先发现有糖尿病，进一步检查又发现了癌症的存在。我推测是因为葡萄糖浓度较高时癌症细胞会疯长。

我们分析原因，推测应该是因为葡萄糖转变成的甘油，可以用于跟脂肪酸一起形成甘油三酯，然后后者再形成脂肪滴，沉积在细胞质内。

那么脂肪滴跟癌症生长有没有关系呢？

第四层面纱：肾癌细胞里的脂肪滴对人体到底是好还是坏？

细胞内所形成的甘油三酯主要有三种作用：其一是用于形成细胞膜和细胞器质膜等膜类物质；其二是用于产生ATP能量；其三是作为信号分子，这个已经超出了本文的范围，在此我不做讨论。

需要强调的是，癌细胞也是生命细胞，也需要细胞膜。当大量的构建细胞膜的物质就在细胞内囤积时，癌细胞想要生长，它获取所需要的细胞膜组分简直是唾手可得，易如反掌。大家可以想象一下，后果是什么？这就很显而易见了。

癌细胞就会快速生长，你推断出来了吗？

有意思的是，在癌症细胞系的实验中已经发现：葡萄糖的浓度越高，细胞（包括癌细胞）生长越快。

恰好跟前面的推断相符！！

这个就非常有意思了。

所以，我们现在可以反过头来回答文章开头提出的问题，肾癌细胞内的大量囤积的脂肪滴对癌细胞是什么作用？对人体是好还是不好？

很显然，这些脂肪滴是促进肾癌细胞的分裂繁殖的，对人体当然不是一个好事！事实上，这些脂肪滴和癌细胞是狼狈为奸的。没有脂肪滴的大量存在，癌细胞是不会繁殖那么快的。

这在我们后面的实验中进一步验证了这个想法。

第五层面纱：如果减少脂肪滴会如何？

我刚才已经提到，细胞是有强大的脂肪酸合成能力的。如果这些脂肪酸被用于合成了甘油三酯，就可以用于构建细胞膜，倘若发生在癌细胞内，自然就会促进癌细胞的生长繁殖。

但是假如我们把这些脂肪酸合理利用了，不让它去形成甘油三酯，那么它就不能用于构建细胞膜，癌细胞的生长也就会慢下来，是这样的吗？

推论的确应该是如此。

那么我们怎么去做呢？

肾细胞的线粒体——也就是细胞的动力工厂——膜上有一种脂肪酸转运蛋白，叫CPT1a，就可以把脂肪酸给泵到线粒体里去。这时候，线粒体就像是熊熊燃烧的火炉，脂肪酸就好比煤炭。当脂肪酸给泵到线粒体以后，就会燃烧脂肪酸产生能量ATP来供细胞使用。

如此一来，细胞内的脂肪酸不就减少了吗？

的确是这个思路。

我们采用的方法就是在细胞内大量表达这些CPT1a蛋白质。这样就会有更多的脂肪酸被CPT1a给泵到线粒体里去。

果然，大量表达这些蛋白质的肾癌细胞，其脂肪滴形成量大大的降低了，完全符合我们的预期！

如果把携带这些可以大量表达CPT1a的癌细胞打到老鼠体内，更妙的是，这些癌细胞所形成的肿瘤比没有这些蛋白的对照组细胞所形成的肿瘤要小得多。这还是条件不够优化的情况下所得到的结果。因为这些细胞只能短暂的表达CPT1a，如果可以长期表达，相信这种差距会更大。

（红色细胞代表细胞里被诱导表达出了Cpt1a这种线粒体膜蛋白，它的高表达有效地利用了脂肪滴，因此肿瘤长得也比对照组小许多）

（右下角的绿色代表着高表达的Cpt1a蛋白质，它的左侧就是相应的细胞，可见其脂肪滴含量远远少于左上方的对照组）

结     论

VHL缺失是通过什么途径导致大量脂肪滴形成？

我们的研究证实，VHL缺失导致了HIF1a蛋白质的大量聚积，后者又导致了线粒体细胞膜蛋白Cpt1a的急剧减少，造成脂肪酸无法进入线粒体里被利用，只能在细胞质里用于形成脂肪滴，因此肾癌细胞里就出现了脂肪滴大量淤积。这种淤积又为癌细胞急剧生长提供了便利条件。

高浓度葡萄糖对癌症细胞的生长有促进作用，所以治疗糖尿病并不是表面看起来那么简单，也应该有助于把癌症消弭于无形。

我的研究就把里面缺失的路线找到了，至少也是找到了一部分。

虽然这篇文章讲的是在肾癌里的发现，但是其实也可以延伸到一般的癌症。这是因为一般的实体肿瘤（除白血病以外）的血液供应都有问题，肿瘤始终处于一种低氧状态。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29176561

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