癌细胞转移的分子机制研究在癌症生物学的地位举足轻重，转移是宫颈癌（Cervical cancer ，CC）患者死亡的主要原因。2022年8月，北京协和医学院吴令英老师课题组在J Exp Clin Cancer Res（IF: 12.658）发表了题为“ALKBH5-mediated m6A modification of circCCDC134 facilitates cervical cancer metastasis by enhancing HIF1A transcription”的研究论文，梁磊磊为第一作者。该研究发现CC组织中CircCCDC134显著上调，而CircCCDC134沉默组的转移数量明显减少（图1），m6A修饰增强了CircCCDC134的稳定性。

图1. 在24个肿瘤和10个转移组织及CC细胞中CircCCDC134过表达的qRT-PCR结果

通过RNA pulldown 技术和ChIRPMS分析发现CircCCDC134与ALKBH5，YTHDF2和p56等多种蛋白质互作。另外，该研究通过CUT&Tag技术发现p65结合了7.34%基因的上游5k区，这些基因位点包含了基因启动子区（图2）。

图2. p65 CUT&Tag TSS富集图

通过组合p65的AnimalTFDB 3.0数据、si-CircCCDC134 mRNA序列数据、CC mRNA序列和p65 ChIP序列数据，发现了基因HIF1A的表达变化。p65和si-circCCDC134转染可以激活HIF1A的表达。免疫组织化学显示，在异种移植生长和肺转移模型中，HIF1A的表达与circCCDC134的表达呈正相关（图3）。

图3. HIF1A的表达与circCCDC134的表达呈正相关

该研究突出了m6A去甲基化酶在circCCDC134表达中的重要性，以及circCCDC 134在增强细胞质和细胞核中HIF1A转录中的关键作用。这些发现揭示了新的分子机制，并为制定CC转移的有效治疗策略提供了新的见解。

类风湿是一种自身免疫性疾病，以手和脚的小关节对称性疼痛，肿胀，僵硬不灵活为主要表现，晚期可致关节变形和关节的功能丧失。南京医科大学王晓明老师课题组于2022年9月在Nature Immunology（IF: 31.250）发表了题为“Jmjd1c demethylates STAT3 to restrain plasma cell differentiation and rheumatoid arthritis”的研究论文，该研究发现类风湿性关节炎患者（RA）的外周血单个核细胞（PBMC）中Jmjd1c的表达显著低于健康对照组（HC）（图4）。

图4. 基于转录组数据HC和RA的PBMC中Jmjd1c表达的比较

本研究通过IL-6刺激不同基因型的B细胞，并通过磷酸化STAT3（pSTAT3）的细胞内染色来评估STAT3的活化。我们发现，Jmjd1c缺陷的B细胞在所有评估的时间点都具有较高水平的pSTAT3（图5）。

图5.用 10 ng ml−1IL-6 在不同时间刺激 Jmjd1c+/+Mb1Cre+和 Jmjd1cfl/fl Mb1Cre+小鼠的B 细胞，并通过荧光激活细胞分选（FACS）分析 pSTAT3 水平。

对从Jmjd1c缺陷或WT小鼠中分离的GC B细胞进行RNA序列分析。与激活的B细胞类似，Jmjd1c丢失导致GC B细胞中IL-6–STAT3信号传导增加（图6）。

Jmjd1c通常被称为H3K9脱甲基酶，并通过去除H3K9me2修饰31诱导基因表达。该研究还通过CUT&Tag分析了H3K9me2的全基因组沉积，并发现Jmjd1c WT和KO B细胞之间的总峰值信号强度也相当（图7）。这些数据表明，Jmjd1c可能以非经典方式调节STAT3磷酸化，独立于组蛋白去甲基化。

图7. Jmjd1c不调节B细胞中的H3K9甲基化

在这项研究中，通过比较Jmjd1c B细胞缺陷小鼠和STAT3CA B细胞过度表达小鼠，证明了仅在B细胞中过度激活STAT3足以加重RA疾病。鉴于Jmjd1c的作用似乎对B细胞类型和浆细胞分化过程非常特殊，激活Jmjd1c可能用于RA治疗的替代策略。