为了适应不同学科、不同层次的读者需要，本书深入浅出地介绍了计算机辅助药物设计的入门知识，包括药物作用的基本理论、药物设计的基本概念与方法、计算机辅助药物设计的化学信息学和生物信息学系统、理论计算基础、计算机辅助药物设计的主要策略方法和技术，重点讲解计算机辅助药物设计的意义、作用和基本研究方法，选用一些典型的成功案例，并介绍最新的国内外研究成果，反映学科发展。同时介绍了一些常用软件，提供化学和生物信息学资源，使本书兼具理论性和实用性。各章列出了参考文献和选读文献，供读者深入钻研之需。书末附有专业名词、软件名和药物名索引，便于读者参考学习。

本书可作为综合性大学和医药院校本科生与研究生的教学用书，也可供有关科研人员参考。

计算机辅助药物设计（computeraided drug design, CADD）是在合理药物设计探索中迅速发展起来的一种新药研究与开发新技术，是药学、化学、计算机和信息科学、医学和生命科学、数学及物理学等多种学科交叉、渗透和融合的一门前沿学科。计算机辅助药物设计以计算机为工具，充分利用已有的有关药物和生物大分子靶标的知识，通过理论计算、模拟和预测来指导与辅助新型药物分子的设计，使药物学家能够以理论作指导，有目标地开发新药，以避免药物发现和设计中的盲目性，大大加快新药设计的速度，节省创制新药工作的人力和物力。国内外新药研发实践表明，计算机辅助药物设计在靶点的识别和确证、药物成药性预测和评价中都发挥着重要作用；计算机辅助药物设计的应用不但显著降低药物研发费用，还为产业发展和市场竞争赢得宝贵时间，产生巨大的经济和社会效益。至今已有数十个计算机辅助设计成功的药物上市，如扎那米韦和伊马替尼等。

计算机辅助药物设计的应用，改变了药物发现的面貌，成为当前合理药物设计不可或缺的工具。为适应读者了解和涉足计算机辅助药物设计的要求，复旦大学药学院的教师根据长期教学和科研经验，编写了这本旨在介绍计算机辅助药物设计基本原理、方法与应用的书籍，作为读者进入计算机辅助药物设计领域的初阶。

本书在叶德泳教授编写的第一版基础上，根据近年来国内外学科理论知识、研究技术和方法的新进展作了大量充实和更新，以适应学科发展和不同研究领域、不同层次的读者需要。本书各章既介绍了计算机辅助药物设计的入门知识，如药物作用的基本理论，药物设计的基本概念与方法，也介绍了计算机辅助药物设计的主要策略方法、技术及化学信息学和生物信息学系统等，同时还选用一些典型的案例，反映最新的国内外研究成果和学科发展趋势。书中还用专门的篇章介绍常用的重要软件，使本书兼具理论性和实用性。

为实现把我国建设成为医药创新强国的战略目标，迫切需要有更多的青年科研人员投入到创新药物研究领域。该书非常适宜于初学者使用，可作为综合性大学和医药院校本科生和研究生的教材，也可供有关科研人员学习参考。

中国科学院上海药物研究所

陈凯先2016年10月1日

药物设计的基本概念和理论基础/1

11药物的化学结构和特性2

12药物发现的途径与过程3

121药物的偶然发现与随机筛选5

122天然有效成分作为先导化合物5

123已有药物作为先导化合物6

124以药物合成中间体为先导化合物6

125组合化学方法产生先导化合物6

126合理药物设计7

127先导化合物的优化和成药性研究11

13药物作用的生物化学基础12

131蛋白质13

132核酸16

133酶19

134糖类22

135生物膜23

14药物作用的分子药理学基础24

141受体学说及药物受体相互作用的方式和本质25

142药物受体相互作用力的类型30

143立体因素对药物受体相互作用的影响33

144药物受体相互作用模型34

145以核酸为靶点的药物作用模型35

146药物与靶点作用的复杂性37

15药物的化学结构与生物活性的关系（SAR）39

151药效团、药动基团和毒性基团39

152药效构象41

16定量构效关系（QSAR）43

161线性自由能相关方法44

162FreeWilson模型49

163分子连接性法50

参考文献51

进一步参考和选读文献51

新药发现中的化学信息学和生物信息学/53

21药物研究中的信息处理55

211化学信息学在药物研究中的作用及应用55

212生物信息学在药物研究中的作用及应用56

213数据挖掘在药物研发中的应用57

22化学小分子的处理60

221化学结构的编码60

222分子结构的计算机表示62

223化学结构信息的存储65

224分子性质的表示67

225计算机分子模型技术及结构显示69

23分子相似性搜索70

231基本概念70

232相似度计算公式71

233分子相似性搜索的应用72

24合成反应信息处理和计算机辅助有机合成设计73

25生物大分子的信息处理74

251序列分析和比对74

252蛋白质结构预测75

253蛋白质功能预测75

26与新药研发相关的数据库76

261化合物数据库76

262化学信息数据库81

263药学信息综合平台83

264药物靶点数据库84

265中药数据库85

266药效团数据库86

267分子生物学数据库86

27信息计算新技术87

271集群计算88

272网格计算88

273云计算89

274信息计算新技术在医药行业中的应用90

参考文献91

进一步参考和选读文献92

有关理论计算、技术和设备/95

31常用的计算类型96

311势能面96

312单点能97

313几何优化97

314分子性质计算98

315构象分析101

32理论计算基础104

321量子化学105

322分子力学110

323量子力学与分子力学相结合的方法（QM/MM）113

324分子动力学模拟方法115

325自由能计算118

33数据统计分析方法119

331模式识别法120

332人工神经网络方法122

34药物和生物大分子三维结构测定的实验方法和技术123

341蛋白质三维结构的测定方法123

342药物蛋白结合位点的测定方法126

343药物蛋白结合和结合常数的测定方法127

参考文献130

进一步参考和选读文献130

计算机辅助药物设计的意义/133

41计算机辅助药物设计的产生和作用134

42计算机辅助药物设计的特征136

421多学科交叉的前沿领域136

422大量化学信息的计算机计算处理137

423大量高技术软件产品的产生137

43计算机辅助药物设计的评价和展望138

参考文献138

进一步参考和选读文献139

计算机辅助药物设计方法学 /141

51直接药物设计143

511活性位点分析144

512基于靶点结构的三维结构搜寻145

513全新药物设计154

514蛋白结构预测159

52间接药物设计163

521基于药效团模型的药物设计与虚拟筛选163

522基于配体相似性的虚拟筛选167

5233DQSAR法169

53计算机辅助药物设计新策略和新方法177

531基于序列的药物设计177

532基于片段的药物设计178

533多靶点药物设计186

534网络药理学190

535反向对接191

536组合化学与合理药物设计的结合策略193

参考文献196

进一步参考和选读文献197

先导化合物优化/199

61从苗头到先导与先导化合物优化200

62先导化合物优化的原则及策略201

621配体效率与配体亲脂性效率201

622类先导化合物性与三倍律202

623先导化合物优化原则203

624先导化合物优化基本策略204

63化合物药效学性质的优化205

631基于靶点结构的优化205

632基于片段结构的优化206

633基于配体结构的优化208

634骨架跃迁209

64化合物药动学性质的优化212

641药代动力学的意义212

642基于性质药物设计优化的目标213

643成药性213

644类药性与五倍律214

645药动学性质的预测优化216

参考文献217

进一步参考和选读文献218

计算机辅助药物设计应用实例/219

71基于靶点蛋白结构的药物设计案例220

711抗流感病毒药物设计——基于唾液酸酶结构的药物设计220

712AChE抑制剂的研究——基于AChE晶体结构的药物设计222

713SARS病毒3CL主蛋白酶抑制剂的研究——基于同源蛋白结构的

药物设计231

72基于虚拟筛选的药物设计案例233

7215羟色胺1A受体激动剂FW01的发现233

7225羟色胺1A受体激动剂FW01的结构改造和优化235

73基于药效团模型的药物设计案例239

731非核苷类NS5B小分子抑制剂的研究——基于配体的药效团模型239

732针对花生四烯酸代谢网络的抗炎药物研究——基于多靶点蛋白的药效团模型242

74基于性质的药物设计案例249

741抗疟疾药物代谢稳定性的性质预测249

742代谢部位的预测步骤250

743代谢部位的预测结果及分析250

75基于片段的药物设计案例251

751抗凋亡蛋白Bcl2抑制剂的发现251

752基于NMR的片段筛选和基于片段的Bcl2抑制剂设计252

753Bcl2抑制剂先导化合物优化254

76基于反向对接的靶点识别案例255

761天然产物咖啡酰酪胺抗幽门螺旋杆菌作用新靶点肽脱甲酰

基酶（PDF）的发现——作用靶点预测255

762基于结构的系统生物学和反向对接验证吉非替尼的脱靶效应——不

良反应预测257

参考文献260

索引264