史钧，“文津图书奖”得主，生物学博士，安徽科技学院副教授。长期从事进化论和社会生物学领域的科普写作，擅长用轻松幽默的文笔介绍严谨的科学知识。曾出版科普作品《其实你不懂进化论》《生命的色彩》《疯狂人体进化史》《爱情简史》等，广受读者好评。其中《其实你不懂进化论》荣获第十六届文津图书奖，入围“2020年度中国好书”。

巨型病毒之谜

布拉德福德市位于英国西约克郡，早期以纺织业和羊毛生产闻名，号称世界羊毛之都。这里虽然地处英伦中部，建筑风格却有着浓郁的德国风情，除了高高的尖顶教堂，许多建筑屋顶都安装有巨大的冷却塔，主要给热水降温，并将冷水循环再利用。一般来说，除了维修工人外，很少有人会钻进冷却塔中去寻找什么东西，但科学家是个例外。

1992年，布拉德福德市意外暴发了肺炎疫情，当地大学的微生物学专家罗博特姆开始着手调查病原体的来源，他异想天开地想要看看当地医院楼顶的冷却塔中是不是藏有什么猫腻。医院是患者集散地，如果病原体污染了冷却塔，就可能随着循环水流向更多的人。于是，罗博特姆选择了一家医院，在冷却塔中取了一些水样。他原本估计冷却塔中缺少足够的营养，应该不会有多少微生物。结果却让他大吃一惊，显微镜检测发现，水样中居然含有大量细菌，以及靠捕食细菌为生的阿米巴原虫和其他原生动物。这些小东西在冷却塔中形成了一个隐蔽的生态系统，长期过着与世隔绝的生活，对纷纷扰扰的外部世界漠不关心。罗博特姆是第一个仔细观察它们的学者，却并没有发现肺炎球菌。正当罗博特姆想要放弃的时候，在显微镜下他又有了意外的收获。他在一种阿米巴原虫内部发现了一个小球，像是球形的细菌，不过要比普通的球菌略小一些。罗博特姆一时弄不清那到底是什么，干脆认为自己发现了一种新型细菌，遂将其命名为布拉德福德球菌。罗博特姆当时怀疑，正是这种小小的球菌导致了本地的肺炎疫情，于是他开始分析这种球菌的DNA序列，看看它们和肺炎球菌有没有相似基因。出乎意料的是，这种小东西跟肺炎球菌没有任何关系。这一结果让罗博特姆非常沮丧。由于缺少科研经费，他不得不于1998年关闭了实验室，对布拉德福德球菌的研究也告一段落。但罗博特姆并不甘心，他把样本保存了起来，辗转交到了法国马赛大学的微生物学同行拉斯科拉手上。

拉斯科拉起初对于老生常谈的球菌并没有什么兴趣，他的研究重点是病毒，而不是细菌，更不是原虫。巧在有一天，他正在显微镜下观察样本，突然想起了老朋友罗博特姆送来的礼物，于是顺手将罗博特姆的样本也放到了显微镜下，只是看了一眼，他就大吃了一惊。他凭直觉认识到，这根本不是什么球菌，而是一种未知的东西。因为它居然拥有20面体的拼装结构，就像一个迷你足球，而这是典型的病毒特征。让拉斯科拉感到困惑的是，要说它是病毒吧，体积又太大了，比普通病毒大了一百多倍，在光学显微镜下就能看得清楚。根据当时的经验，病毒只能在电子显微镜下观察，光学显微镜下只能看到细菌。所以拉斯科拉的第一直觉与罗博特姆相同，仍然认为自己看到的是一种未知的球菌。但随后的发现却令拉斯科拉完全摸不着头脑，那个像足球一样的家伙居然没有核糖体。核糖体原本是所有细菌的标配，否则它们就无法合成蛋白质，因而无法展开生命活动。既然没有核糖体，它就不应该是细菌。

不是细菌，难道真的是病毒么？

拉斯科拉举棋不定，他只能继续观察。既然罗博特姆说他在阿米巴原虫的细胞中发现了那玩意儿，拉斯科拉就准备亲自看看，阿米巴原虫是如何将它吞下去的。但观察结果却与预测完全相反，那个小圆球根本不是被阿米巴原虫吞下去的，而是主动侵入了阿米巴原虫细胞，并且劫持了阿米巴原虫的生化体系，为自己复制了许多拷贝。看到这一幕时，拉斯科拉彻底明白了，那确实不是什么球菌，倒像是典型的病毒。只有病毒才会采用复制的增殖方式，细菌只会用一分为二的分裂方式繁殖。两者的区别在于，病毒增殖就像是工厂生产手表，先将各种零件制作好，然后统一装配成完整的手表，只要零件数量充足，就可以一次性组装很多手表。病毒通过细胞生产自己的基因和蛋白质，然后统一组装出成千上万完整的病毒颗粒。细菌则不然，它们只能由一个细菌分裂为两个细菌，再由两个细菌分裂为四个，依此类推。凡是会分裂的，不是细胞就是细菌，只有病毒才会用装配的方式增殖。

拉斯科拉确信自己发现了一种新型病毒，由于个头儿比较大，因此命名为巨型病毒（mimivirus），英文的原意是模拟病毒，就是模仿细菌的病毒。对巨型病毒的基因分析表明，它们确实是不折不扣的病毒，因为其中含有许多病毒特有的基因。难怪当初罗博特姆没有从基因对比中看出什么名堂，它们和球菌根本就是两类东西。

巨型病毒的概念一经提出，立即在科学界引发了不小的震动。科学家喜欢凑热闹，许多研究人员马上开始转行关注巨型病毒，很快有了更多的发现。他们相继在海洋、河流、冰川、湖泊、喷泉等水体中找到了大量巨型病毒，而且个头儿更大、基因更复杂、看起来也更像是细菌。但各种证据表明，它们无疑仍然属于病毒。

此前发现的病毒大小都在10至100纳米之间，即便是较大的病毒，比如天花病毒，也只有300纳米左右。而巨型病毒的直径可以达到400纳米甚至更大，它们能携带1000多个基因，远超一般病毒的基因数量。

除了结构以外，巨型病毒的生化表现也与其他病毒不同，倒是与细菌差不多。比如有一种妈妈病毒，会在阿米巴原虫细胞内形成一个相对独立的复制结构，就像是在大型工厂内部组建的小型工厂。小型工厂的前后开了两个小门，它们通过前门从细胞内偷取原材料，再从后门运出合成好的零件，然后组装成完整的巨型病毒。

螳螂捕蝉，黄雀在后，当妈妈病毒窃取阿米巴原虫的资源时，它们也被其他病毒盯上了，那就是寄生在妈妈病毒内部的更小的迷你病毒。迷你病毒利用妈妈病毒的小型工厂大量复制自己的基因，从而成为病毒的病毒，研究人员称之为噬病毒体。

这时我们会发现，巨型病毒夹在迷你病毒和阿米巴原虫之间，更像是病毒向细胞进化的过渡形态。与普通病毒相比，它们更像是细菌；但与普通细菌相比时，它们又更像是病毒。总体而言，它们像细菌的成分更多一些，否则不足以养活更小的病毒。如果真是这样，巨型病毒就等于填补了病毒与细菌之间的缺环，使生命进化的链条更加完整而清晰。如此说来，巨型病毒简直就是病毒起源研究的宝贝。

但问题并没有那么简单。

研究病毒起源不同于研究历史，病毒不会留下文字。研究病毒起源也不同于考古，病毒不会留下化石。远古的病毒只留下了一串串乱七八糟的基因序列，而这些序列都被反复涂改过，可能早已面目全非。

关于病毒的起源问题，充分体现了科学家的猜谜水平，他们几乎把所有可能的谜底全部讨论了一遍。总的来说，这些猜测可以分为两大类：第一类认为，既然病毒必须寄生在活细胞内部，当然要在细胞出现之后才有可能起源，病毒只能是细胞退化的结果，这就是退化起源假说；第二类认为，病毒的结构远比细胞简单，而简单的事物有理由率先出现，所以病毒应该在细胞之前起源，代表理论为自主起源假说。

一般来讲，这两种逻辑必然有一种是正确的。就像你在厨房炒菜，要么先放油，要么先放盐，总得分出个先后来。其实不然，在这两类观点之外，还有许多其他的观点，他们根本不考虑先放油还是先放盐的问题，反倒直接抓了一把沙子扔进去，把锅里搅得乱七八糟。病毒起源的问题不在于理论太少，而是太多。

正是在如此复杂的背景下，巨型病毒突然出现了，如同传说中的英雄披着霞光闪亮登场，引得各派人马都很兴奋。他们以山呼海啸般的热情迎接巨型病毒，都把巨型病毒当作自己人，并希望巨型病毒能够主持公道，支持自己的学术观点。然而，不同的巨型病毒居然怀揣着不同的证据，不但没有让事情变得更加清晰，反而把水搅得更浑，让病毒学家倒吸了一口凉气。原本就很混乱的病毒起源问题，因为巨型病毒的出现而变得更加混乱。

改造生命

细胞并不是一个开放系统，如果任何物质都可以随意进入细胞，生命活动很快就会陷入混乱，所以细胞理应受到严格管控。任何物质想要出入细胞，都必须接受细胞的审查，病毒自然也不例外。

病毒要想进入细胞，并不是像土匪一样直接把门踹开，然后闯进去大肆破坏，而是要拿着自配的钥匙开门。病毒没有大脑，也没有神经细胞，不会思考，更不会设计，但在漫长的进化过程中，病毒经历了无数次的试错，终于使出了一系列入侵细胞的手段，许多手段都取得了空前的成功。它们都拿到了进入细胞的钥匙，那是一种和细胞表面受体吻合的特殊蛋白质。

不只是病毒进入细胞需要钥匙，精子进入卵子同样需要钥匙。那么，这两种钥匙有没有相似之处呢？

研究发现，精子的钥匙与病毒的钥匙相似度极高，都是一种高度保守的蛋白质，以至于科学家怀疑两者有着相同的来源。基因序列分析表明，病毒在35亿年前就开发出了蛋白钥匙，而直到9亿多年前，其他生物才获得了这把钥匙，此后就开始尝试两性细胞的融合，为有性生殖奠定了坚实的基础。如果不是借助病毒钥匙的助攻，精子根本无法突破卵子的细胞膜。由此可见，病毒为有性生殖立了第一功。

精子只是进入卵子还远远不够，生物还需要一种机制保障受精卵的正确发育。在哺乳动物出现之前，受精卵往往会被一层外壳包裹起来，然后排到雌性体外继续发育。从两栖动物到爬行动物，再到水里游的鱼类和空中飞的鸟类，无不采用这种策略。但哺乳动物却对生育策略做出了重大调整，它们不再把受精卵排出体外发育，而是留在子宫内发育，并通过胎盘为胚胎提供营养。这就是胎生策略，大大提高了后代存活率，但有个麻烦也随之出现。

胎盘是独立而又短暂的器官，在胎儿宫内生活期间，主要用于滋养胎儿。包括智人在内的多数哺乳动物中，胎盘滋养层都是母体与胎儿血液接触的主要屏障，不但执行母子之间的营养交换功能，而且还要分泌激素和生长因子，促进胎儿有效生长。

问题在于，生物体是排他系统。由于胚胎带有一半父本基因，新生胚胎理论上很难和母体融合，相反，还会面临着母体免疫系统的排斥。如果真是那样，哺乳动物就永远无法产下后代。好在哺乳动物已经解决了这个问题，非但不会排斥受精卵和胎儿，还会竭尽所能提供营养和氧气。此事现在看来理所应当，但却违背基本的生物学原则。研究人员提出了许多假说来解释这一现象，现在看来，内源性逆转录病毒可能是唯一正确的答案。有一种病毒曾经一手促成了胚胎与母体的融合，同时阻止了母体免疫系统对胎儿的排斥。后来这种能力被所有哺乳动物继承了下来，包括人类。

为了方便理解，我们姑且把这种独特的内源性逆转录病毒称为胎盘病毒。1999年，法国学者布朗领导的研究小组对一种人类胎盘病毒展开了深入研究，发现胎盘病毒能够合成一种重要的蛋白质——合胞素。为了理解合胞素的功能，生物学研究中最著名的炮灰——小白鼠——闪亮登场，因为小白鼠体内也有合胞素。当小白鼠的合胞素基因被删除以后，它们根本无法顺利生下后代，胚胎全部胎死腹中。这类悲剧表明，合胞素在胚胎定植和发育过程中具有关键作用。

进一步的研究表明，合胞素只在哺乳动物的胎盘滋养层高度表达，在其他组织中并不表达，万一在其他组织中表达，就意味着癌症，比如在乳腺癌和子宫内膜癌患者体内均可检测到合胞素。因为合胞素可以促进癌细胞与内皮细胞的融合，促进其生长与扩散。而容易诱发癌症，恰是内源性逆转录病毒的本质特征。但在胎盘滋养层细胞中，合胞素则摇身一变，成了胚胎生长发育的助手。

根据基因序列推测，在一亿多年前，胎盘病毒感染了胎盘类哺乳动物的祖先，将合胞素基因整合进了哺乳动物的基因组中，帮助哺乳动物获得了生产合胞素的能力，同时产生了最早的胎盘。此后胎盘类哺乳动物不断分化，又被其他带有合胞素基因的内源性逆转录病毒感染。经过不断修正，不同类型的胎盘动物诞生了。啮齿类动物、蝙蝠、牛和灵长类动物分别采用不同的合胞素，但工作原理基本差不多。

人类在进化过程中曾先后被两种胎盘病毒感染，可以合成两种不同的合胞素，后来旧的合胞素基因逐渐被取代，现在起作用的只有一种。新版合胞素除了促进细胞融合，还有一个奇特的功能，那就是抑制免疫活性。起初这一功能是为了抑制宿主免疫系统，帮助胎盘病毒顺利入侵宿主，后来则用于抑制母体对胎儿的免疫反应，以此保护胚胎。体外研究证明，当给小白鼠移植外源细胞时，如果同时添加合胞素，就可以防止免疫排斥反应，从而顺利移植成功。这一现象已经为器官移植开辟了新的思路。

值得注意的是，人类胚胎早期发育阶段，除了表达合胞素，还会表达许多其他内源性逆转录病毒蛋白。但在发育接近尾声时，这些蛋白质则会消失。这说明人类胚胎的早期发育，特别是在受精卵分裂为八个细胞的时期，全程都在内源性逆转录病毒产物的保护下进行。如果缺少这些病毒蛋白，胚胎很容易出现发育异常。目前这方面的研究仍处于起步阶段，但有一点共识，那就是内源性逆转录病毒在人类胚胎的发育过程中起到关键的调控作用。换句话说，没有内源性逆转录病毒，就没有哺乳动物，更不会有人类。胎盘动物可以看作是病毒改造生命的关键证据。

病毒改造生命的另一个环节，可能与大脑发育有关。大脑进化是塑造哺乳动物的重要环节，而这一环节也与病毒有着千丝万缕的联系，因为某些神经系统中的内源性逆转录病毒可能让哺乳动物变得更聪明。人类大脑中有一种负责记忆功能的蛋白质，根源来自病毒衣壳蛋白，现在仍然很像病毒，只不过老老实实地为人类服务罢了。如果没有这种衣壳蛋白的帮助，人类的记忆能力可能就要大打折扣。

此外，还有研究表明，内源性逆转录病毒还参与了灵长类动物的心脏建设工作，促进了大型灵长类动物的心脏功能。小鼠体内没有这种病毒，所以小鼠心脏很难扩容。将人类的心脏内源性病毒基因导入小鼠胚胎后，小鼠胚胎的左心室就会出现异常增大的现象。人类罕见的扩张型心肌病，似乎也是病毒基因超水平表达引发的症状。这种病毒在某种程度上强化了人类心脏的供血能力，更加适应直立行走的需要，并在一定程度上塑造了人类的体型。

由此可见，尽管内源性逆转录病毒默默无闻、不事张扬，却深刻改造了生命进化的方向。它们动作很小，可能几千年修改一小段基因，但十几亿年积累下来，总体基因信息量却达到了惊人的程度。这一事实，让我们对生命进程有了更加深刻的认识。人类并不是纯粹的生物体，而是各种基因搅拌拼凑而成的大拼盘。不只人类，所有生物都是如此，大家都只不过是各自封闭的基因容器。病毒则在所有容器之间不断穿梭、来回搅动，将整个生物圈连成了一个整体。从这种意义上说，病毒完全可以称为自然界最强大的基因搅拌器，其效果足以与有性生殖相媲美。

（1）“文津图书奖”得主史钧博士新力作，讲述病毒与人类“相爱相杀”的故事。作者以生动有趣的文笔，从进化论的视角讲述了病毒驱动人类进化的历程，以及人类与病毒的抗争史，帮助我们了解人类与病毒相伴共生的历史。

（2）科学解释病毒的起源和演变，重新定义病毒与人类的关系。病毒带给我们疾病与死亡，也带给我们生命与文明。病毒是人类最致命的敌人，同时也是我们最可贵的盟友。人类约有8%的基因来自病毒，其中有不少都是关键基因。如果没有胎盘病毒合成合胞素，人类胎儿就无法存活下来。

（3）一本人人都能轻松读懂的病毒科普读物，帮助我们全面了解病毒真相，面对疫情时不再恐慌。

无处不在的病毒是怎样出现的？在地球生命进化中，病毒究竟起了什么作用？人类到底应该消灭病毒，还是与病毒相伴共生？

本书介绍了病毒的起源和演变，病毒对生物进化和人类文明发展产生的巨大影响，以及人类与病毒抗争的艰难历程。作者以生动有趣的文笔，从进化论的视角讲述了亿万年来病毒与地球生命的“相爱相杀”：一方面，病毒作为自然创造的冷血杀手，带给我们疾病与死亡；另一方面，病毒作为基因的横向传播载体，对于生命的进化起到了不可估量的作用，甚至驱动了人类的进化。病毒是人类最致命的敌人，同时也是我们最可贵的盟友。人类要想生存下去，就必须学会与病毒长期共存。

引言：隐蔽的战争 001

第1 章 病毒的起源 017

病毒结构解密 024

巨型病毒之谜 034

潜伏的黑桃皇后 045

从零开始 054

逃逸假说 066

第2 章 病毒的驱动 079

细胞核的来历 085

大与小的博弈 094

多细胞的内涵 099

有性生殖的迷思 107

红色皇后的苦衷 114

基因搅拌 121

改造生命 131

第3 章 病毒的过滤 141

从森林到草原 147

长途奔跑的威力 152

人口瓶颈 157

群体分化 161

用火的得失 166

第4 章 人类的困境 171

狩猎的副作用 177

农业危机 182

长距离流动 190

大型战争 196

第5 章 人类的反击 205

朴素的疫苗 210

简单的抗体 222

矛盾的干扰素 232

鸡尾酒疗法 240

细胞的风暴 248

第6 章 潜在的危机 259

水中的幽灵 263

丛林杀手 269

人性的黑暗面 273

权力与责任 280

结语 病毒的价值 289

引言：隐蔽的战争（节选）

人类自有文字记录开始，就从来没有摆脱过瘟疫的纠缠。我们生活在一个瘟疫横行的世界。2020年的新冠疫情，不是人类的第一场疫情，也不是最后一场疫情，而只是伴随人类的无数疫情中的一次而已。

我们应该清醒地认识到，在真刀真枪的显性战争背后，人类还面临着一场隐蔽的战争——与病原体之间的战争。我们可以躲进桃花源中逃避显性的战争，却无法逃避与病原体之间的战争。病原体无处不在，悄无声息、杀人无形，是人类永恒的敌人。无论王公大臣，还是智者哲人，都无法躲避病原体的侵袭。

病原体是一个粗放的概念，其中包含各种复杂的致病因子，比如细菌、真菌、原虫、寄生虫、立克次氏体、病毒等。有些病原体可以传染他人，制造可怕的流行性传染病，这就是瘟疫的源头。

无论伤寒，还是猩红热，或者鼠疫，包括我们熟悉的霍乱和肺结核，都是细菌造成的疾病。霍乱的病原体是霍乱杆菌，而肺结核的病原体则是结核杆菌。杆菌也好，球菌也好，或者是弧状菌也好，它们都属于细菌。

细菌是单细胞原核生物，有独立的代谢系统，且代谢方式多种多样，以前一直是影响人类健康的重要杀手。不过自从人类发明了抗生素以后，基本可以有效控制细菌引发的感染。近来已经很少再出现细菌性流行病的大面积暴发。就算偶有发生，也会被控制在很小的范围内解决，比如某一个村庄，或者某一个城市。也就是说，细菌基本已经退出了隐蔽战争的前线，成为偶尔出没的流寇，对人类的威胁已大不如前。雅典瘟疫的悲剧，肯定不会再次上演。

除了细菌，真菌也是人类的潜在敌人。真菌结构相对复杂，就像人体细胞一样，也属于真核细胞。部分真菌能导致人类生病，但主要都是外部感染，比如湿疹等真菌性皮肤病。这些疾病有一定的传染性，好在传染强度并不大，发病过程也不激烈，很难对人类造成大面积的威胁，也不足以成为隐蔽战线中的重要敌人。

还有一类常见病原体是原虫，属于单细胞真核动物。顾名思义，原虫就是原始的虫子，具备较完善的生理功能，可以独立生活，也可以寄生生活，在自然界中大量存在。我们随便从一滴湖水中都能找出多种原虫。有些原虫也可以寄生在人体内，比如疟原虫，就是疟疾的病原体。非洲锥虫病的病原体为布氏锥虫，可以引起中枢神经受损，最终可导致人体死亡。

原虫传染明显受到环境的影响，热带丛林更容易出现原虫性疾病，因为原虫大多需要中间传播途径，而热带丛林可以提供大量传播性的昆虫，比如蚊子就是疟原虫的传播媒介，而布氏锥虫则通过舌蝇传播。人类辨识了原虫的传播途径后，就可以针对性地制定防治措施。另外，防治原虫的药物研发相对成功，所以原虫也在慢慢退出隐蔽战场的主阵地，只有疟原虫还会在部分地区造成有限的传播，不过强度不大，很少引起国际社会的关注。

至于曾经引起巨大恐慌的寄生虫，也就是寄生生活的多细胞动物，比如蛔虫和血吸虫等，则更不是人类的对手，它们特殊的生活史可以被轻易切断。在现代医疗条件下，寄生虫对人类已经无法构成重要威胁。

也就是说，诸如细菌、真菌、原虫和寄生虫之类的病原体，都已渐渐在与人类的对垒中处于下风。但还有一类隐蔽的敌人却从未退缩，它们曾经反复威胁全人类的健康与安全，现在依然对人类构成严重的挑战。就算在医药科技高度发达的今天，人类还是对其束手无策。

这个可怕的敌人就是病毒，新冠病毒就是其中的重要代表。

人类早就知道细胞和细菌，但对病毒的了解，却直到20世纪初才拉开序幕。病毒是人类最重要的敌人，也是人类知道最晚的敌人，因此也是了解最少的敌人，同时也是最神秘和最可怕的敌人。除此之外，很少有人知道，病毒更重要的角色其实是人类的朋友。尽管病毒的数量很多，但真正致病的病毒却很少。只要我们用科学理性的态度看待病毒，就会意外发现，人类可能根本离不开病毒。病毒不但是生命的缔造者，而且是驱动人类进化的终极力量。

要想理解其中的逻辑，不妨让我们先从病毒的起源说起。