图书基本信息：

书号：978-7-122-31792-6

原著名：Practical Process Research and Development: A Guide for Organic Chemists

书名：有机合成工艺研究与开发

作者：（美）Neal G. Anderson 著；陈芬儿主译

定价：148.00元

出版日期：2018年7月

开本：1/16

一本汇集了从实验室向规模化生产的有机工艺研发全过程解析的经典工具书！

图书特色：

1. 引进版图书。作者为工业界国际知名专家，在制药企业长期从事制药工艺研发，经验丰富，具有极高的学术水平和影响力。

2. 内容汇集了大量的工业化生产药物和精细化学品的过程。

3. 提供了一个系统的、逐步的解决方法，适用于制药、精细化学品制造和农用化学品制造业中的有机工艺研发。

4. 详细讲解了将目标化合物投放到市场必须经历的所有步骤，包括可能出现的问题。

5. 提供了百余种迅速解决工艺问题的方法及排除故障的措施。

6. 对于化学工艺工作者来说，本书是非常实用的工具书。

7. 涉化学工艺或者是对化学工艺感兴趣的师生来说，也是一本很好的技术指导用书。

8 原著第一版中文版为《有机合成工艺研发手册》，该书是原著第二版，内容做了大量的更新和补充完善！

内容简介：

快速将一个化合物投放市场并获得利润，要求制备很大数量的目标化合物和中间体的过程高效且损耗少。快速、成功地工艺开发的关键是避免规模化带来的一系列问题。然而，对于规模化的阐释在学校或研究院所很少能学到，它需要在企业历练很多年才能够获得。

这本书详细讲解了将目标化合物投放到市场必须经历的所有步骤，手把手的、一步一步地剖析有机工业开发中出现的可能问题，包括合成路线、试剂、溶剂的选择，催化反应的优化，手性合成以及绿色化学合成。

这本书重点强调小分子化学制备中产生稳定的、实用的、节约成本的工艺。它将整个工艺优化分解为路线、试剂、溶剂的选择，反应条件的开发，反应后处理，结晶，等等。

本书集合了作者30多年来在R&D方面的经验，提供了一个系统的、逐步的解决方法，适用于制药、精细化学品制造和农用化学品制造业中的有机工艺研发。这也是一条从实验室转向规模化生产的捷径。

作者简介：

译者：陈芬儿，复旦大学化学系教授、博导，药物合成化学家，中国工程院院士。现任中国药学会药物化学专业委员会委员，上海市药学会药物化学专业委员会委员，分别为“anti-Cancer Drug Discovery” “Drug Discoveries & Therapeutics”《药学学报》《中国药物化学杂志》《中国医药工业杂志》编委。荣获2007年度国家科技进步奖二等奖，2006年何梁何利奖，2006年上海市发明家奖和上海市科技创新英才奖，2005年国家技术发明二等奖和中国专利金奖， 2004年上海市发明创造专利一等奖，2003年上海市科技进步一等奖和中国技术市场协会金桥奖，2003年教育部科技进步一等奖。研究领域：1. 药物合成化学研究；2. 天然药物的不对称工业全合成研究；3. 不对称催化反应及其在手性药物合成应用研究；4. 基于计算机辅助药物设计和药物作用机理设计抗HIV新药的研究。

著者：尼尔 G. 安德森（Neal G. Anderson）博士，在制药工业的化学过程研究领域工作了 30 多年。伊利诺伊大学生物学学士和密歇根大学药物化学专业博士。在麦克尼尔实验室进行了两年的工业博士后研究后，他于 1979 年开始在新泽西州新布朗斯维克 E. R. Squibb & Sons 的化学工艺研发部工作。在那里，他在实验室、试点工厂和制造方面积累了丰富的实践经验，包括 12 个制造型企业和 4 个主要药物和许多新药候选物的开发过程。他在百时美施贵宝的最后一个职位是首席科学家。在 1997 年，Neal 离开了 BMS，开始为制药、生物技术和精细化工行业的实际的、经济有效的过程进行咨询。他曾向超过 1300 名来自 160 多家公司的参与者提供有关“小分子”的研发过程化学的国际短期课程。他在家里自己酿造啤酒，在厨房里练习化学过程。

目录：

第1 章 概述 .. 001

1.1 引言.. 001

1.2 大规模生产中设备注意事项.. 006

1.3 大规模生产的优化操作. 010

1.4 专利方面的考虑. 013

1.5 总结与展望 013

参考文献 016

第 2 章 工艺过程的安全.. 019

2.1 引言.. 019

2.2 使用环境危险化合物的注意事项. 020

2.3 化合物的毒物学危险.. 021

2.4 化学反应危险的控制.. 025

2.5 安全的前景 036

参考文献 037

第 3 章 合成路线的选择.. 041

3.1 引言.. 041

3.2 绿色化学的思考. 043

3.2.1 分析废物流（绿色化学第一原则）. 048

3.2.2 原子经济性（绿色化学第二原则）. 050

3.2.3 更低危险性的合成步骤（绿色化学第三原则）  051

3.2.4 减少使用保护基（绿色化学第八原则）.. 052

3.2.5 催化（绿色化学第九原则）. 054

3.2.6 直接分离（绿色工程第三原则）.. 055

3.2.7 汇聚式合成，低产率步骤的位置和拆分.. 056

3.2.8 重排和多组分反应. 060

3.3 生物转化 062

3.4 决定药物合成路线所需的调研. 064

3.5 CoG 的估算.. 064

3.6 总结与展望 069

参考文献 073

第 4 章 试剂的选择 079

4.1 引言.. 079

4.2 生物催化 082

4.3 强碱.. 086

4.4 相转移催化 089

4.5 多肽偶联 096

4.6 氧化.. 099

4.7 还原.. 101

4.8 叔丁基氧羰基的去除.. 103

参考文献 104

第 5 章 溶剂的选择 108

5.1 引言.. 108

5.2 使用共沸物时选择的溶剂 121

5.3 选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成 125

5.4 溶剂中的杂质和反应溶剂 128

5.5 水作为溶剂 133

5.6 溶剂的替代 137

5.7 无溶剂反应 140

5.8 总结与展望 141

参考文献 143

第 6 章 水分的影响 149

6.1 引言.. 149

6.2 水分的检测和定量 152

6.3 常规有机工艺去除水分. 153

6.3.1 通过空气引入水分. 154

6.3.2 通过溶剂引入水分. 154

6.3.3 通过试剂引入水分. 154

6.3.4 通过工艺流程引入水分.. 155

6.4 在何处监测和控制水分含量.. 157

6.5 移除和消耗水.. 158

6.6 水分起关键性作用的操作 160

6.7 展望.. 162

参考文献 163

第 7 章 过程分析、控制和技术规格 166

7.1 引言.. 166

7.2 理解过程分析背后的关键细节. 169

7.3 过程分析方法优化工艺的好处. 172

7.4 过程控制 173

7.5 技术规格 176

7.6 过程分析技术.. 179

7.7 总结和展望 179

参考文献 180

第 8 章 放大中要考虑的实际问题. 182

8.1 引言.. 182

8.2 安全：惰性气体可降低风险.. 184

8.3 温度的控制 186

8.4 非均相工艺和搅拌问题. 186

8.5 加料及混合问题. 188

8.6 溶剂的选择 192

8.7 简单的工序 194

8.8 工艺过程中过程控制的影响.. 195

8.9 使用挥发性反应物和使用压力时要考虑的问题. 196

8.10 有效的后处理和分离过程中要考虑的实际问题.. 198

8.11 千克级实验操作中还需考虑的问题. 200

8.12 总结与展望. 200

参考文献 201

第 9 章 通过降低杂质含量来优化反应.. 204

9.1 简介.. 204

9.2 非均相工艺的优点与限制 206

9.3 通过减少起始原料的降解来减少副产物. 207

9.4 pH 值的控制. 208

9.5 加料顺序、加料时间和加料的间隔时间. 210

9.6 温度的控制 215

9.7 后处理过程中减少杂质的产生. 216

9.8 氢化过程中的影响因素. 217

9.9 实验的统计学设计 218

9.10 反应动力学. 220

9.11 其他加料工艺或连续工艺. 221

9.12 展望 222

参考文献 223

第 10 章 金属有机反应的优化 226

10.1 引言 226

10.2 化学活化改进反应条件.. 231

10.3 尽量减少副反应的操作.. 232

10.4 杂质的影响. 237

10.5 非均相反应的考察. 243

10.6 展望和总结. 244

参考文献 246

第 11 章 后处理.. 253

11.1 引言 253

11.2 反应的淬灭. 254

11.3 萃取 263

11.4 活性炭及其他吸附剂 270

11.5 过滤去除杂质 271

11.6 去除金属盐类和金属 272

11.7 生物催化反应的淬灭和后处理 277

11.8 色谱法.. 278

11.9 后处理的展望 280

参考文献 281

第 12 章 结晶与纯化. 285

12.1 引言 285

12.2 缓慢施加结晶驱动力—晶种 290

12.3 冷却结晶. 291

12.4 浓缩结晶. 293

12.5 添加反溶剂结晶.. 293

12.6 反应结晶. 294

12.7 处理和分离水溶性产物.. 300

12.8 晶型 302

12.9 对映异构体结晶的处理.. 307

12.10 工业结晶指南. 308

12.11 展望. 309

参考文献 311

第 13 章 终产物的形式及杂质 315

13.1 引言 315

13.2 原料药中理化性质的注意事项与终产物形式的选择. 318

13.3 原料药中杂质的注意事项. 324

13.4 基因毒性杂质 327

13.5 药用物质的稳定性. 335

13.6 总结与展望. 337

参考文献 337

第 14 章 连续操作. 343

14.1 引言 343

14.2 微反应器及工艺放大使用的小内径管式反应器.. 346

14.3 使用管式反应器或大内径反应器进行的连续操作. 349

14.4 总结与展望. 353

参考文献 354

第 15 章 以简单性及耐用性为目标的工艺优化. 359

15.1 引言 359

15.2 物料平衡的重要性. 363

15.3 技术转移操作的文案工作. 363

15.4 工艺优化的案例.. 365

15.5 总结与展望. 370

参考文献 371

第 16 章 工艺验证与实施.. 372

16.1 引言 372

16.2 工艺过程实施的实验室研究 374

16.3 中试和生产前的研究工作. 375

16.4 工艺实施过程中的工作.. 379

16.5 设备的清洁和除水. 380

16.6 工艺实施后的后续工作.. 380

16.7 外包管理. 381

16.8 总结与展望. 382

参考文献 383

第 17 章 故障排除. 385

17.1 引言 385

17.2 展望 388

参考文献 389

序：

20 世纪70 年代我第一次对化学工艺过程、发展及工业化产生了兴趣，尽管有独立的出版物，特别是美国默克公司工艺研发部门的出版物，但并没有专业的书籍或刊物指导我。直到20 世纪90 年代，首先由Lee、Robinson[1]和Repic[2]等人编写了相关书籍和专业期刊。2000 年Neal Anderson 编写了《有机合成工艺研究与开发》第一版，书中包含务实而系统的研究方法，并以实现大规模生产为宗旨，该书的出版立即吸引了我。

2000 年之后出现了许多涵盖工艺研发各个方面的书籍（前言中有详细的列表介绍），但这些书籍主要的焦点是合成化学，在优化、安全、后处理和产品分离、固体产品的物理形态等方面没有给予足够的重视，而这些是大规模生产和制造非常重要的因素。由于工艺研发综合了有机化学、物理化学和化学工程，因此有机化学行业需要了解化学工程原理以及它们如何影响工艺过程，反过来化学工程师也必须了解有机化学的基础知识。单独有机化学知识不足以开发制造工艺。

因此，我们高兴地看到《有机合成工艺研究与开发》（英文版）第二版的出版，其重点再次回到了实用性，给没有经验的化学工艺师提供了很多经验技巧，即使是像我这样的老前辈也可以从作者那里学到一些技巧。虽然作者将重点放在了制药行业的工艺发展进程，但其他行业如精细化学品、农用化学品、染料化学和香精香料的读者都可以从这本书的案例研究和内部讨论中受益。

该书对大学的学生和教师意味着什么？他们可以从一个有经验的化学家如Neal Anderson 那里学到什么？首先他们会发现一个相当陌生的以有机化学为基础的章节标题；在前几章中首先强调安全性，这种写法并不常见，但显然作者是借此强调安全在工艺研发中的重要性。最近美国大学发生的几起事故也说明学术界更应该重视这个问题。总之，安全是大规模生产必须重视的第一要素。学生将会了解到危险化学品是可以放大生产的，但更重要的因素是如何放大。

其次，学生将学习和了解化学反应与反应机理在产品开发和大规模生产中的重要性。只有了解了化学反应及添加次序，包括反应容器内的单一化学步骤，才能控制它，而工业制造最重要的是维持控制以确保重复性和高品质的产品。

第三，学生将会学习如何分析，特别是过程分析和数据分析，这对工艺过程极为重要。分析杂质的成因有助于开发新的减少杂质的工艺过程，或者采用后处理或结晶策略除去它们，以确保生产合格的产品。另外，从实验室到工厂，相同原料和溶剂的成分也会有不同。而这些琐碎的问题显然需要实验来检验，因此，学生应该做到提前思考与计划。

第四，学生读了这本书后，很快就会意识到当反应停止时化学过程并没有结束，在大规模生产中并不能简单地使用蒸发反应溶剂、柱色谱分离来提纯产物。反应混合物经常需要进行淬灭和后处理，分离产物是工艺过程中最基本的也是必须进行精心设计的过程，然后再进行优化。Neal 告诉读者怎么做才能够达到最佳效果。

第五，学生将学习到反应时间是大规模生产中一个非常重要的因素，延长反应时间或后处理时间可以导致产物产量和质量的差异，有经验的工艺化学家认为反应时间是将工艺过程从实验室转移到工厂大规模制造过程中重要的一点。在实验过程中采用预估反应时间的方法可以防止发生意外。工艺化学家发现“如果他/她没有做好准备”，那么实验过程中“任何可能都会出错”。在每一个章节，Neal 都给读者提供了一些实用技巧，以避免出现问题，如同哲学上描述的“凡事预则立”。不过这样的问题也可能偶尔发生在工厂，因此Neal 专门整理了一个章节，即故障排除，给读者介绍他在解决这方面问题的经验。随着1997 年期刊“Organic Process Researchand Development”的发展，现在有了更多的有关问题和解决方案在文献中发表，但在这些文章中往往只有一个单一的段落突出显示此类问题，在该书的这个章节或其他章节中这些会被重点强调或作为参考。

经验丰富的工艺研发从业人员也将享受阅读作者关于此主题的设计和案例分析，以及实用技巧。所有这些都将增加他们的知识并且因此得到激励。

虽然我和我的同事（包括Neal Anderson）从事工艺化学课程教学，但我的梦想是希望有一天有更多的大学，而不是目前的一所或两所大学，从有机化学和化学工程的交接点出发来开发工艺化学的基本原理课程，通过一个过程友好的方式进行化学反应的基础研究。但是这个理想需要走很长的路。而与此同时，我们必须依靠有经验的过程化学家来撰写书籍和传递知识。2000 年，我认为，Neal 的书是工艺化学方面最好的书，阅读了该书的第二版，我仍然没有改变我最初的看法。

我个人认为活性药物成分（和农用化学品及其他活性分子）的结构变得越来越复杂，给现代工艺化学家带来了巨大挑战。合成第一千克药物分子的时间期限越来越短，而人力资源往往分散在很多项目，所以很多工艺化学家在一个项目中面临着更大的压力。保留现有发展路线，而不是设计大规模生产所面临的压力是巨大的，但风险（安全、质量和大规模合成的失败）也意味着开发新的合成方法的必要性，并是长期项目的最佳选择。然而目前“短期项目”很盛行。

对于后一阶段的项目，特别是如果采纳质量源于设计（quality by design，QBD）的方法来理解设计空间（反应变量对产率和产品质量的影响）时，会有更多的机会充分了解化学反应。在大学的化学课程中很少讲授统计学方法进行优化，在优化过程中统计学方法的使用相比于时间优化的单变量（一般在高校开展），对合成过程中每一步的设计空间的表征是很重要的。

不论工艺研发发展到何种方向，其目的均为更好、更快、低成本并使用更少的资源。阅读该书获得的实际知识和了解的行业技巧，都能够真正帮助所有读者达到设定的目标，并享受有机工艺研究与开发这个课题。

特里沃·莱尔德

（Trevor Laird）

科技创新事务所，英国

“Organic Process Research and Development”期刊编辑

前言：

“在科学方面有一个趋势，即专业知识越来越细分。因为我们过于专注细节导致错过了整体。”

—Linda S. Birnbaum，国家卫生科学研究所所长

[Hogue, C. Chem. Eng. News 2009, 87(5), 26.]

“科学发现在于见人之所能见和想人之所不能想。”

—Albert Szent-Gyorgyi，匈牙利生物化学家，1937 年诺贝尔奖获得者

过去的十年里，在文章、综述及书籍中，以及电子书、博客和网络上有大量有关工艺化学的技术信息。借助这么多的可用信息，工艺化学家和工程师不断扩大和深化相关基础知识。因此我认为本版中所呈现的内容比上一版更高级。

这个版本的重点与上一版相同：为“小分子”制备提供全面、逐步的有机制备工艺研究与开发的方法。该方法体现在章节的次序安排中。本书讨论了怎样进行和为什么进行这样的操作，然后通过成功案例说明原理。书中很少有方程式，主要包括一些读者可能陌生的有价值的方程。通过了解工艺和操作中“怎么做”和“为什么”，读者有能力制订出切实可行的方法解决目前工艺过程中所面临的挑战。我选择用来说明实际的例子，以及工艺过程中许多其他有趣的例子，都在参考文献中引用了。相对于上一版，本版中大部分材料是全新的：几乎85%的参考文献发表于1999 年以后。

这个版本包括许多新的或扩展的主题。第2 章，安全及注意事项是新设立的章节。在该章节中，我积极提倡安全注意事项来引导安全、可靠、高效工艺的发展，而不是强调安全的限制和负面效应。第 3 章，工艺路线的选择，随着绿色化学的发展路线得到了扩展，并且强调生物催化是一种更高效的设计路线。第 4 章，试剂的选择，强调了生物催化和相转移催化的应用。在第5 章中扩展研究了溶剂的影响。第 8 章侧重在试点工厂中大规模生产和制造过程，以及在实验室中的实际考虑。因为早期的工艺研究工作发现第8 章不太适用，因此我把它与其他章节分开来；然而，理解这一章的注意事项能够加快新化学实体（NCEs）和活性药物成分（APIs）的规模化和发展。第 10 章是新增章节，重点讨论金属有机反应的优化方法。第11 章后处理是扩展最多的章节。第 12 章中详细地介绍了许多结晶的例子。第 13 章，产物的最终形态，包括一部分基因毒性杂质和大部分多晶型。第 14 章主要讨论连续反应。第 15 章精炼过程是新增章节。第 16 章概述了工艺过程和实施。因为手性合成已经编进工艺化学，因此读者可以在这本书中找到手性操作和减少手性损失的方法。

近期的文献十分强调绿色化学。近几十年来，化学家和工程师们一直努力减少浪费，降低成本制造，并设计大规模生产及常规的原料药制造过程中的安全措施。把这些因素与其他因素结合作为“绿色化学”，能够推进工艺化学的发展。绿色化学的例子贯穿在整本书中。我期待有一天绿色化学能够成为工艺研究的重要部分，而不是我们努力把这些进展贴上绿色化学的标签。

在实验室、中试工厂和生产中，安全是最需要考虑的因素。在本版中，我试图利用文中的这些词语使人们注意安全和安全操作。在图中我经常提及淬灭剂，因为过量的淬灭剂是有害的；理想的情况是，每一种合成转化用的淬灭和后处理条件都应该在合成方案下面描述。而后处理和分离不应该在与它们不相关的讨论中进行描述。通过回顾这本书和引用的参考文献中的操作，读者可以开始考虑开发安全的实验条件。进行任何大规模反应前，首先应该进行合适的安全性研究（化学危险性评估、毒理学研究和潜在的环境影响）。读者必须承担他或她自己及附近环境的安全责任。

有许多人帮助我准备这本书。感谢德地氏（De Dietrich）的提姆·埃尔斯，迪迪埃·班诺特，戴夫·伯迪克，富·卡特，雷·康罗，迈克·克鲁斯克，戴夫·尼斯，高志农，马克·哈尔彭，彼得·哈林顿，加尔特·胡伊斯曼，约翰·奈特，特雷弗·莱尔德，威廉·梁，刘建伟，汉斯·马格，安·纽曼，比尔·纽金特，韦恩·斯劳森，戴维·史奴顿，麦克·斯坦，安迪·蒂斯代尔，艾伦·苔丝，伊丽莎白·维达斯，罗布·沃特迈尔，史蒂芬·韦斯曼和格雷格·费德罗兹非常有益的讨论和信息。感谢那些参与我短暂课程的人，感谢他们的反馈和经验分享。感谢PerkinElmerInformatics（CambridgeSoft 公司前身）提供一份详细的化学结构图，在这本书中用来表示结构和反应。最后，我要感谢安德里安·谢勒和Elsevier 出版社的路易莎·哈钦斯在这个项目上的信任及继续支持本版书籍。

这本书中的信息应该被看作是指导原则，而不是严格的规定。我总是对那些与原则相反的例子感兴趣。我也欢迎大家指出书中不可避免的错误。

尼尔G. 安德森

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