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书名：医学发育生物学
定价：80.0
ISBN：9787030584632
作者：无
版次：4
出版时间：2018-08
内容提要：
医学发育生物学是在近一个时期古老的发育生物学与分子生物学密切结合并不断应用于医学领域而形成的新型学科。本书从发育生物学的观点和方法阐明人体各类组织、器官、系统的形成过程中的结构特点及其功能的建立、完善、衰减及修复，为医学科研工作者和临床医师解决人体发育研究和发育相关疾病诊治中的理论和技术问题提供帮助。该书分总论和各论两大部分，系统介绍医学发育生物学的基本理论、方法和研究方向以及和各系统发育特征及畸形形成机制。
目录：
目录
第四版前言
**篇 总论
**章 概论 3
**节 医学发育生物学的研究内容与方法 3
第二节 医学发育生物学的地位 6
第三节 医学发育生物学的重要进展 7
小结 10
第二章 模式生物 12
**节 海胆 12
第二节 水螅 15
第三节 线虫 17
第四节 两栖类（爪蟾）：脊椎动物奠定模型 19
第五节 斑马鱼 23
第六节 果蝇 24
第七节 小鼠 27
第八节 家蚕 29
第九节 鸡 31
小结 33
第三章 受精 35
**节 减数分裂与配子发生 35
第二节 精子和卵子的基本结构 36
第三节 受精的基本过程 38
第四节 精子获能 38
第五节 精子顶体反应 43
第六节 精卵相互作用 47
第七节 合子形成 51
小结 52
第四章 干细胞 54
**节 胚胎干细胞的特性 55
第二节 胚胎干细胞的分类 57
第三节 诱导多能干细胞 59
第四节 胚胎干细胞的定向分化 60
第五节 胚胎干细胞与成体干细胞 62
第六节 干细胞的应用 63
小结 65
第五章 胚体形成中细胞间的相互作用 67
**节 模式形成与位置信息 67
第二节 发育的不对称性 70
第三节 细胞间的信息传递 74
第四节 细胞决定与细胞微环境 77
第五节 细胞亲和力与组织形成 79
第六节 器官原基的发生 81
小结 83
第六章 胚胎发育与表观遗传 85
**节 胚胎发育与基因时空表达 85
第二节 表观遗传与基因表达 86
第三节 胚胎发育过程中的表观遗传事件 90
小结 94
第七章 早期胚胎发育与细胞分化 96
**节 早期胚胎发育过程 96
第二节 早期胚胎发育的调控 101
第三节 细胞分化的决定和细胞分化 105
第四节 细胞分化的影响因素 108
小结 112
第八章 胚胎发育与程序性细胞死亡 114
**节 程序性细胞死亡的发现和提出 114
第二节 凋亡性程序性细胞死亡的特征 115
第三节 胚胎发育中的程序性细胞死亡 117
第四节 程序性细胞死亡的机制 122
第五节 自噬性程序性细胞死亡 127
小结 130
第九章 生殖细胞与性别决定 131
**节 生殖细胞的发生 131
第二节 性别决定 142
小结 152
第十章 器官与组织的更新与再生 154
**节 更新与再生的发生条件 154
第二节 更新与再生的细胞与分子基础 156
第三节 更新与再生的生物学意义 158
第四节 更新与再生的医学应用 160
小结 172
第十一章 神经系统 177
**节 神经系统的发育与分化 177
第二节 神经系统发育过程中的调控模式 183
第三节 体外神经定向分化与成体神经干细胞 190
小结 192
第十二章 内分泌系统 194
**节 内分泌腺体的发育 194
第二节 激素对个体发育的调节作用 201
第三节 激素与器官发育 203
小结 207
第十三章 心血管系统 209
**节 心脏的发育 209
第二节 血管的发育 221
第三节 胎儿血液循环和出生后的变化 227
第四节 心血管系统的常见先天畸形 228
小结 229
第十四章 造血系统 231
**节 造血与胚外中胚层 231
第二节 造血器官的演变 232
第三节 造血干细胞 234
第二篇 各 论
第四节 造血诱导微环境 238
第五节 血细胞成熟与细胞内信号传导 241
小结 247
第十五章 免疫系统 249
**节 免疫细胞的发生 249
第二节 免疫器官的发生 254
第三节 免疫力的建立 256
第四节 免疫异常与发育 257
小结 259
第十六章 泌尿生殖系统 260
**节 肾的早期演变 260
第二节 后肾的发育及其调控 261
第三节 生殖腺的发育 266
第四节 生殖管道和外生殖器官的发育 269
第五节 生殖系统发生的调控 271
小结 274
第十七章 消化系统 276
**节 原始消化管的形成 276
第二节 食管的发育 277
第三节 胃的发育 279
第四节 肠的发育 282
第五节 肝、胆囊及胰腺的发育 290
小结 294
第十八章 呼吸系统 295
**节 呼吸道原基 295
第二节 气管及其分支的发生 295
第三节 肺的发生 297
第四节 肺发育的调控 300
第五节 肺表面活性物质 304
第六节 肺的神经内分泌细胞 305
小结 307
第十九章 骨骼与肌肉 309
**节 骨的发生 309
第二节 骨骼肌的发育、可塑性和再生 315
小结 323
第二十章 颅颌面部与口腔 325
**节 口腔面部的发育 325
第二节 颅神经嵴与口腔颌面部的发育 329
第三节 腭的发育及调控 331
第四节 牙胚发生与牙发育 332
第五节 颞下颌关节的胚胎发育 343
小结 345
第二十一章 先天畸形 347
**节 先天畸形的发生概况和分类 347
第二节 先天畸形的发生原因 350
第三节 发育不良与畸形 355
第四节 致畸机制的研究 359
小结 366
第二十二章 胚胎发育与肿瘤的发生 368
**节 发育异常与肿瘤 368
第二节 肿瘤干细胞 371
第三节 胚胎细胞与肿瘤细胞 376
小结 379
第二十三章 医学发育生物学相关技术 381
**节 基因差异筛选 381
第二节 基因差异鉴定 383
第三节 差异调控机制 384
第四节 缺失性功能研究 388
第五节 获得性功能研究 394
第六节 基于干细胞的发育再生研究 397
小结 399
在线试读：
**篇 总论
**章 概论
许多研究证明，肿瘤多在年长者中发病是机体免疫功能的下降所致无法控制不良细胞的恶性增生并影响组织器官的正常功能。然而，肿瘤患者的年龄越轻，其肿瘤的恶性程度越高，说明肿瘤发生与组织器官的发育有着内在关联。另外，有些人对某些病原体易感，有些人对某些物质过敏，其相应的发病可能性大大增加。这种发病的潜在性与机体组织器官的发育正常与否十分相关。同时，许多先天性疾病就是组织器官发育出现问题所致，细胞增殖分化在时间地点上出现偏差导致组织器官功能不全或缺如而发病。因此，为了人类的健康，我们有必要了解人体组织和器官的生命来源和发育规律。作为医务工作者，我们应该掌握人体发生、发展、成熟及衰老的生理特点，了解人类疾病发生、发展与发育中遗传和环境因素的关系，有利于疾病的正确诊断和及时**。
人体发育是由单细胞的受精卵逐步演变成由多种组织、多个器官和系统构成的有机体的复杂过程。人体发育的过程是受精卵的基因组按照一定的时空顺序选择性表达调控的。它涉及多种细胞的聚集与相互作用，以及细胞的增殖、凋亡和分化。人体许多疾病在不同程度上都与发育的过程出现偏差有着密切关系。另一方面，生命科学和生物技术的快速进展，使人类有能力在一定程度上干预甚至驾驭动物和人体的发育过程，从而有效地**疾病，促进人类健康。
发育生物学（Developmental Biology）就是研究分析生物体从精子和卵的发生、受精、发育、生长直至衰老死亡的过程及其机理的一门学科，其通过现代科学技术和方法，从分子水平、亚显微水平和细胞水平入手，分析生命变化过程中形态和功能的内在联系。医学发育生物学（Medical Developmental Biology）则是从发育生物学的角度研究人体组织和器官形成过程中细胞增殖和分化的时间性、空间性和方向性，以及对自身和其他细胞形态和功能的影响，进而探寻发育相关疾病的成因及防治的方法和途径。
**节 医学发育生物学的研究内容与方法
一、医学发育生物学的研究内容
发育生物学是随着细胞生物学、遗传学、生物化学及分子生物学等生命科学的发展和与胚胎学的相互渗透而形成的一门学科。它主要以细胞生物学、生物化学和分子生物学技术为基础，以胚胎形成、发展、成熟以及机体成长和衰老为主线，探讨基因及产物对细胞增殖、分化和凋亡的调节，阐明机体形态和功能变化的机制。
医学发育生物学研究的主要对象是人体。一方面，它从发育生物学的角度研究人体从受精卵到成熟胎儿，以及人体从小到大、从新生到衰老过程中的形态和功能的变化。一个受精卵如何通过一系列的细胞生长、分裂、增殖和分化生成具有形态各异和分工明确的不同细胞？这些细胞如何相互影响和协同作用构成不同组织和器官，以及整个机体？机体组织器官损伤修复和功能补偿，以及机体衰老的细胞和分子基础是什么？这是医学发育生物学研究的重要任务。另一方面，它还探讨影响人体发育的各种因素及异常发育与疾病的关系。人们常说的“病因”有两种，一种是致病的遗传因素，如染色体易位、缺失，基因突变、重组等DNA遗传物质的改变，另一种是致病的环境因素，如生物、物理、化学因子对机体细胞结构和功能的影响。然而，与异常发育相关的疾病则是在机体发育过程中各类不良影响因素作用于增殖分化阶段的细胞，使细胞内基因转录和蛋白质表达在时相和数量上产生偏差，导致机体器官、组织形态和功能的异常（如先天性心脏病、畸胎瘤等）或潜在隐患（如成瘤能力）。所以，医学发育生物学在疾病研究上综合了遗传和环境两方面的因素，更能切合实际地了解疾病的病因。
医学发育生物学的研究内容主要包括以下几个方面。
（一）细胞分化的决定与基因调控
细胞分化的决定是指细胞在出现特有形态结构、生理功能和生化特性前所发生的细胞分化方向的内在变化过程。目前的研究表明，细胞分化的决定受细胞内形态生成素（morphogen）所控制。这些生成素存在于细胞质中，随着细胞的分裂，决定子分配到不同的细胞中，决定了细胞的分化方向。细胞分化是胚胎细胞发育为具有特定结构、特定形态和专一功能细胞的过程，是含有相同基因库的细胞不同基因表达的结果，包括化学分化、形态分化和功能分化。研究证实，一般化学分化先于形态结构分化，而形态分化先于功能分化。基因表达的调控是细胞分化的关键，如细胞分化过程中不同基因表达受发育控制基因（development control gene）调控。同时，发育相关基因的启动子分析是研究细胞分化决定的有效手段，它包括基因特异调控序列、启动子（promoter）和增强子元件（enhancer element）的鉴别。人体发育过程中基因转录活性的变化是细胞增殖分化的必要条件。
在真核细胞中，基因表达的调控可以在不同的水平上进行，包括转录、加工、翻译及mRNA稳定性等，在某些情况下还涉及基因扩增和重排。发育分化程序虽然在受精时已基本确定，但必须在胚胎发育过程中通过一系列的相互作用才得以逐渐展开，包括控制发育分化特定方面基因之间的相互作用。也就是说，含有全套遗传基因的核，其基因活动随发育过程逐渐局限化，不同类型的细胞或组织各自局限于转录该类型细胞的特异mRNA，合成特异功能的蛋白质。
（二）细胞增殖分化与细胞微环境
在发育过程中，细胞增殖分化除了基因等遗传因素外，环境因素也是十分重要的。在激素、细胞因子、细胞外基质及毗邻细胞等的作用下，人体内发生一系列的分子水平、亚细胞水平、细胞水平、组织水平和器官水平的变化。这种经过长期进化而建立的定点、定时、定向并有序的变化为人体正常发育所必需。这种环境因素与细胞内的基因配合，使发育成熟的人体器官具有正常外形、正常构造、正常分布、正常功能并能适应于外界生存条件。然而，在胚体发生和发展过程中，病原体（如流感病毒、EB病毒等）的侵入会干预细胞正常的增殖分化，胚体出现畸形。像病毒一类的生物致畸因子引起的起始性变异通常发生在分子水平和亚细胞水平，如基因突变或缺失、染色体畸变、基因表达异常、有丝分裂异常、酶促反应障碍等。所以，我们研究正常或异常微环境对胚体发育的影响，对于保障胚胎在母体内健康发育和胎儿出生后健康生长很有必要。
细胞决定归因于胚胎细胞分泌的一些可溶性因子。这些因子是通过胞吐的方式释放到细胞间隙。小分子物质即可在一定细胞群范围内以分泌源为中心，建立起递变的扩散浓度梯度，以不同的分子浓度为处于梯度范围内的细胞提供位置信息，从而诱导细胞按其在胚胎中所处的局部位置向着一定方向分化。细胞获取位置信息*简单的途径是单纯降低某些形态决定子的浓度，形成恒定的形态决定子浓度梯度，给细胞提供有效的位置信息。形态决定子借助于空间浓度的不同，通过局部作用于细胞分化的空间模式。*近研究发现，外泌体（exosome）可通过转移蛋白质、mRNA及miRNA调节局部及整体细胞间的信息交流，进而诱导受体细胞发生相应的生理改变。另外，细胞表面存在各种受体及各种细胞黏附分子，可以介导细胞之间的相互识别、结合及相互作用。在真核细胞双层膜中镶嵌有大量蛋白质或糖蛋白分子，它们的部分分子片段暴露于细胞膜外，构成细胞表面的特征结构—细胞表面抗原，其中相当数量的表面抗原具有介导细胞间和细胞与细胞间质成分间相互黏附的功能。不同分化细胞有不同的表面抗原组合，进而产生了它们之间的亲和差异。
（三）基因表达的时序和空间分布与细胞增殖分化
目前对胚胎发育的基因表达与细胞分化研究虽处于起步阶段，但取得了较大的成绩。人们已认识到在发育分化过程中，细胞增殖、分化及形态发生与演变，*终发育成为具有特定形态的胎儿，都是基因表达的结果。人们同时认识到基因表达的特点是：①按严格的时间和空间顺序启动或关闭；②基因表达有其特异性，即不同细胞所表达的基因种类不同，如肾脏细胞和脑细胞虽然都从受精卵发育而来，含有相同的基因，但这两种细胞中的基因表达却差别很大；③基因表达可出现交叉性，即同一基因家族基因的成员可在不同组织细胞内表达；④组织细胞不同功能状态时基因呈不同表达状态，但其表达状态与组织细胞分化及形态发生过程基本一致。
控制细胞增殖分化的因素可分为两方面。一是细胞内的控制，细胞增殖分化是通过DNA遗传密码转录和翻译成特异性蛋白质表现出来的。也就是细胞中都含有一整套相同的基因，在人体发育过程中，有些细胞中的某些基因表达，合成某些特异的蛋白质，而另一些细胞则又有另一些基因表达合成特异的蛋白质，这些基因的表达降低了细胞的分化潜能，细胞特异基因的表达就决定了细胞的分化方向。二是细胞之间的相互影响，即细胞与细胞之间、组织与组织之间、器官与器官之间相互协调、相互影响和相互诱导，如脊索与外胚层的相互作用导致了神经系统的发生。因此，从个体发育角度看，细胞的分化和发育完全取决于单个基因在时间和地点上的选择性表达或差异表达，以及整个基因网络在时间和空间上的紧密联系和配合。
（四）器官发生和成熟
人体器官发育各自都有特定的规律，其体现在发生的先后次序、发展过程中的形态变化和分子机制，以及结构与功能的关联上。同时，器官发育与疾病、器官损伤与修复，以及器官手术（如肝、胃部分切除等）后形态和功能的恢复也是医学发育生物学研究的要点。值得注意的是，器官形成中形态的变化是基于功能的要求。譬如，胎儿手脚发生初期的形态为鸭蹼状，随着功能的建立，手指和脚趾间的组织发生程序性死亡并逐渐形成分开的五指（趾）。再者，肝部分切除一段时间后，剩余的肝组织会增殖至正常大小的肝脏而终止分裂，这除了受肝细胞基因激活和形态决定子的浓度等因素影响外，重要的还是机体对肝脏功能的要求所致。
心脏是哺乳动物在胚胎发育时期*早形成的器官，其发育受到精确的时空调控。miRNA作为一种新的基因调控因子，在心脏的发育过程中发挥了非常重要的作用。*近的研究表明，多种miRNA在心脏表达，如miR–1和miR–133特异表达于肌组织，miR–208则特异表达于心脏。这些miRNA表达的异常可导致心脏发育缺陷。人们进一步研究发现，miRNA的过表达或者敲除都可使心脏发育受阻，说明miRNA对心脏的发育和功能具有重要的作用。
（五）细胞工程
细胞工程是用人工方法对细胞成分进行加减和更替而获得所需的功能细胞。生殖细胞工程是通过显微注射等人工授精方法获得受精卵。无性繁殖技术是指将体细胞的胞核移植到去核卵细胞内，通过细胞培养、胚胎移植等技术培育新个体。该技术已取得突破性进展。如1997年先后在国内外繁殖出无性繁殖的猴、羊和小鼠等。1998年2月无性繁殖的良种奶牛在美国出生。通过研究也证实了哺乳类细胞核的全能性。另外，现在研究中普遍使用的基因敲除技术和干细胞驯化技术都是细胞工程的研究范畴。
通过导入特定基因诱导完全分化的体细胞重编程为诱导多能干细胞（inducing pluripotent stem cell，iPS cell）是一种新的意义重大的细胞工程技术。Yamanaka等于2006年用逆转录病毒载体在小鼠成纤维细胞中表达0ct3/4、Sox2、K1f4和c–Myc等转录因子，成功获得了具有ES细胞特性的诱导多能干细胞，取得了细胞重编程研究中重大的突破。2007年底Yamanaka等用相同的基因，Thomson等用Nanog和Lin28替代K1f4和c–Myc基因均成功获得了人成纤维细胞来源iPS细胞。从iPS细胞上，人们看到了它为人类疾病**所带来的希望和契机。
2015年，来自美国威斯康星大学的华人科学家张素春在国际学术期刊Cell Stem Cell杂志上发表了一项*新研究进展，他们利用CRISPR/CAS9技术实现了对人类干细胞系进行可诱导基因敲除，这一方法的成功对于研究基因在干细胞及分化不同阶段中的作用具有重要推动作用。在该项研究中，研究人员结合CRISPR/CAS9介导的基因组编辑和Flp/FRT以及Cre/LoxP系统成功实现建立了可诱导基因敲除的人类多能干细胞系。这种工程细胞对人类遗传性疾病的**有很大帮助。
二、医学发育生物学的研究方法
医学发育生物学的研究方法涉及基础与临床医学，以及细胞生物学、遗传学、生物化学及分子生物学等生命科学多个领域。常用的研究手段和方法有细胞谱系（cellline）的跟踪、诱变与“基因敲除小鼠”、转基因动物、差式筛选技术和RNA干扰技术等。特别是美国科学家安德鲁？法尔和克雷格？梅洛，发现RNA（核糖核酸）干扰机制并因此获得2006年度诺贝尔生理学或医学奖，就是在发育生物学模式动物—秀丽广杆线虫（C.elegans）上获得的，随之发展起来的RNA干扰技术更是为细胞和发育生物学研究广泛使用，并已逐步取代了被认为是“金标准”的基因敲除技术。另外，DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传学分析方法已成为研究发育与疾病关系的新宠，越来越得到人们的青睐。关于医学发育生物学常用研究方法的原理和操作程序详见第二十三章“医学发育生物学相关技术”。
第二节 医学发育生物学的地位
一、发育生物学发展中的重要事件
发育生物学的鼻祖，是公元前4世纪的亚里士多德（Macedonian Aristotle，公元前384～前322），他是**个系统地从事发育生物学研究的人。他不仅是一个博学的哲学家，还是一个热忱的自然主义者。对于有机体是如何产生的，他提出了4种可能：①自发地产生于腐败物，因为当时认为苍蝇和爬虫可能来自腐败物质；②出芽产生；③雌雄同体；④两性生殖。在他看来，卵子是卵生动物的繁殖工具，而哺乳动物、人及一些其他的胎生动物没有卵，雌性向后代提供均匀物质，雄性提供精液，精液才是后代形体形成的起因。
1860年以来，有了大量的重要发现，实验胚胎学、细胞生物学、遗传学的时代开始到来。发育遗传学的**个先锋就是魏斯曼（August Weismann，1834～1914），他预见了基因的重要性，提出了染色体的自我复制决定子的假说，后来在19世纪70年代被Walter Flemming和Eduard Strasburger证实，前者发现了细胞的有丝分裂（mitosis），后者根据染色体的行为将有丝分裂分为前期、中期、后期和末期。20世纪初，Hans Driesch（1867～1941）研究了海胆卵，标志着现代实验生物学的开端。他把受精卵分裂形成的两个姐妹细胞（分裂球）分离开来，分离的细胞可产生完整的海胆幼虫。他认为，一个细胞将来的命运是由它在整体中的位置所决定的功能，每一单独的基本发育过程不仅仅有其本身的特异性，而且有其在整体中的位点特异性。这就是他的位置信息学说。另外，Wilhelm Roux（1850～1924）用青蛙卵所做的研究和Thomas Hunt Moran（1866～1945，于1933年**个获得诺贝尔奖的生物学家）建立的遗传学领先模式生物—果蝇（Drosophila），以及Hans Spemann（1869～1941，1935年诺贝尔奖获得者）用外科手术方法分离两栖动物胚胎的胚胎不同部分之间相互诱导性研究，对发育生物学的研究产生重要的影响。
二、医学发育生物学的发展
1953年Watson和Crick继摩尔根染色体学说以后，提出染色体中的DNA是非常长的双螺旋的分子。现代遗传学进一步证明，DNA分子上碱基的排列顺序，带有有机体合成蛋白质的密码，并把能指导某一蛋白合成的DNA片段称为基因（gene）。这些发现把发育生物学带入分子水平时代。直到1956年，Tjio和Lewan才确定人胚胎细胞有46条染色体。随后，Moore（1966）发现Down综合征、Turner综合征患者的细胞染色体数目异常，证明先天性疾病是由基因的缺失和变化引起人体发育不良所造成的。
由于人们对人体胚胎发育的不断认识，以及分子遗传学和分子生物学、生物化学不断用于胚胎发育的分子机制研究，人类产生了认识自身和完善自身的愿望。从此，医学便与发育生物学的联系日益密切。通过研究人们意识到，除了遗传病和胎儿畸形外，许多临床常见病（如免疫性疾病、肿瘤、内分泌疾病和心血管疾病等）的病因分析都要运用发育生物学的理论、观点和方法，以便了解人类疾病的实质及发现诊断和**疾病的有效办法。
三、医学发育生物学的地位
医学发育生物学是一门十分活跃的学科。它的产生有赖于其他学科的发展，所以与许多医学基础学科和临床学科关系密切。
人体胚胎学是研究生殖细胞发生、胚胎发育过程、发育规律及胚胎与母体的关系，大多涉及胚体组织形态的变化。近年来，胚胎发生过程的研究所涉及的问题多为细胞分化，细胞和组织间的相互诱导、相互影响及基因调控。这就同发育生物学密不可分了。所以，医学发育生物学是以人体胚胎学为基础的。
医学发育生物学是在广泛的基础学科相互交叉中派生出来的，它和胚胎学、细胞生物学、分子生物学、遗传学、生物化学和生物物理学等学科有着密切的关系。它借助于这些学科的原理和方法发展起来，同时又充实并带动了这些学科的发展。遗传和发育是有机体在生命活动中同一问题的两个方面，发育过
定价：80.0
ISBN：9787030584632
作者：无
版次：4
出版时间：2018-08
内容提要：
医学发育生物学是在近一个时期古老的发育生物学与分子生物学密切结合并不断应用于医学领域而形成的新型学科。本书从发育生物学的观点和方法阐明人体各类组织、器官、系统的形成过程中的结构特点及其功能的建立、完善、衰减及修复，为医学科研工作者和临床医师解决人体发育研究和发育相关疾病诊治中的理论和技术问题提供帮助。该书分总论和各论两大部分，系统介绍医学发育生物学的基本理论、方法和研究方向以及和各系统发育特征及畸形形成机制。
目录：
目录
第四版前言
**篇 总论
**章 概论 3
**节 医学发育生物学的研究内容与方法 3
第二节 医学发育生物学的地位 6
第三节 医学发育生物学的重要进展 7
小结 10
第二章 模式生物 12
**节 海胆 12
第二节 水螅 15
第三节 线虫 17
第四节 两栖类（爪蟾）：脊椎动物奠定模型 19
第五节 斑马鱼 23
第六节 果蝇 24
第七节 小鼠 27
第八节 家蚕 29
第九节 鸡 31
小结 33
第三章 受精 35
**节 减数分裂与配子发生 35
第二节 精子和卵子的基本结构 36
第三节 受精的基本过程 38
第四节 精子获能 38
第五节 精子顶体反应 43
第六节 精卵相互作用 47
第七节 合子形成 51
小结 52
第四章 干细胞 54
**节 胚胎干细胞的特性 55
第二节 胚胎干细胞的分类 57
第三节 诱导多能干细胞 59
第四节 胚胎干细胞的定向分化 60
第五节 胚胎干细胞与成体干细胞 62
第六节 干细胞的应用 63
小结 65
第五章 胚体形成中细胞间的相互作用 67
**节 模式形成与位置信息 67
第二节 发育的不对称性 70
第三节 细胞间的信息传递 74
第四节 细胞决定与细胞微环境 77
第五节 细胞亲和力与组织形成 79
第六节 器官原基的发生 81
小结 83
第六章 胚胎发育与表观遗传 85
**节 胚胎发育与基因时空表达 85
第二节 表观遗传与基因表达 86
第三节 胚胎发育过程中的表观遗传事件 90
小结 94
第七章 早期胚胎发育与细胞分化 96
**节 早期胚胎发育过程 96
第二节 早期胚胎发育的调控 101
第三节 细胞分化的决定和细胞分化 105
第四节 细胞分化的影响因素 108
小结 112
第八章 胚胎发育与程序性细胞死亡 114
**节 程序性细胞死亡的发现和提出 114
第二节 凋亡性程序性细胞死亡的特征 115
第三节 胚胎发育中的程序性细胞死亡 117
第四节 程序性细胞死亡的机制 122
第五节 自噬性程序性细胞死亡 127
小结 130
第九章 生殖细胞与性别决定 131
**节 生殖细胞的发生 131
第二节 性别决定 142
小结 152
第十章 器官与组织的更新与再生 154
**节 更新与再生的发生条件 154
第二节 更新与再生的细胞与分子基础 156
第三节 更新与再生的生物学意义 158
第四节 更新与再生的医学应用 160
小结 172
第十一章 神经系统 177
**节 神经系统的发育与分化 177
第二节 神经系统发育过程中的调控模式 183
第三节 体外神经定向分化与成体神经干细胞 190
小结 192
第十二章 内分泌系统 194
**节 内分泌腺体的发育 194
第二节 激素对个体发育的调节作用 201
第三节 激素与器官发育 203
小结 207
第十三章 心血管系统 209
**节 心脏的发育 209
第二节 血管的发育 221
第三节 胎儿血液循环和出生后的变化 227
第四节 心血管系统的常见先天畸形 228
小结 229
第十四章 造血系统 231
**节 造血与胚外中胚层 231
第二节 造血器官的演变 232
第三节 造血干细胞 234
第二篇 各 论
第四节 造血诱导微环境 238
第五节 血细胞成熟与细胞内信号传导 241
小结 247
第十五章 免疫系统 249
**节 免疫细胞的发生 249
第二节 免疫器官的发生 254
第三节 免疫力的建立 256
第四节 免疫异常与发育 257
小结 259
第十六章 泌尿生殖系统 260
**节 肾的早期演变 260
第二节 后肾的发育及其调控 261
第三节 生殖腺的发育 266
第四节 生殖管道和外生殖器官的发育 269
第五节 生殖系统发生的调控 271
小结 274
第十七章 消化系统 276
**节 原始消化管的形成 276
第二节 食管的发育 277
第三节 胃的发育 279
第四节 肠的发育 282
第五节 肝、胆囊及胰腺的发育 290
小结 294
第十八章 呼吸系统 295
**节 呼吸道原基 295
第二节 气管及其分支的发生 295
第三节 肺的发生 297
第四节 肺发育的调控 300
第五节 肺表面活性物质 304
第六节 肺的神经内分泌细胞 305
小结 307
第十九章 骨骼与肌肉 309
**节 骨的发生 309
第二节 骨骼肌的发育、可塑性和再生 315
小结 323
第二十章 颅颌面部与口腔 325
**节 口腔面部的发育 325
第二节 颅神经嵴与口腔颌面部的发育 329
第三节 腭的发育及调控 331
第四节 牙胚发生与牙发育 332
第五节 颞下颌关节的胚胎发育 343
小结 345
第二十一章 先天畸形 347
**节 先天畸形的发生概况和分类 347
第二节 先天畸形的发生原因 350
第三节 发育不良与畸形 355
第四节 致畸机制的研究 359
小结 366
第二十二章 胚胎发育与肿瘤的发生 368
**节 发育异常与肿瘤 368
第二节 肿瘤干细胞 371
第三节 胚胎细胞与肿瘤细胞 376
小结 379
第二十三章 医学发育生物学相关技术 381
**节 基因差异筛选 381
第二节 基因差异鉴定 383
第三节 差异调控机制 384
第四节 缺失性功能研究 388
第五节 获得性功能研究 394
第六节 基于干细胞的发育再生研究 397
小结 399
在线试读：
**篇 总论
**章 概论
许多研究证明，肿瘤多在年长者中发病是机体免疫功能的下降所致无法控制不良细胞的恶性增生并影响组织器官的正常功能。然而，肿瘤患者的年龄越轻，其肿瘤的恶性程度越高，说明肿瘤发生与组织器官的发育有着内在关联。另外，有些人对某些病原体易感，有些人对某些物质过敏，其相应的发病可能性大大增加。这种发病的潜在性与机体组织器官的发育正常与否十分相关。同时，许多先天性疾病就是组织器官发育出现问题所致，细胞增殖分化在时间地点上出现偏差导致组织器官功能不全或缺如而发病。因此，为了人类的健康，我们有必要了解人体组织和器官的生命来源和发育规律。作为医务工作者，我们应该掌握人体发生、发展、成熟及衰老的生理特点，了解人类疾病发生、发展与发育中遗传和环境因素的关系，有利于疾病的正确诊断和及时**。
人体发育是由单细胞的受精卵逐步演变成由多种组织、多个器官和系统构成的有机体的复杂过程。人体发育的过程是受精卵的基因组按照一定的时空顺序选择性表达调控的。它涉及多种细胞的聚集与相互作用，以及细胞的增殖、凋亡和分化。人体许多疾病在不同程度上都与发育的过程出现偏差有着密切关系。另一方面，生命科学和生物技术的快速进展，使人类有能力在一定程度上干预甚至驾驭动物和人体的发育过程，从而有效地**疾病，促进人类健康。
发育生物学（Developmental Biology）就是研究分析生物体从精子和卵的发生、受精、发育、生长直至衰老死亡的过程及其机理的一门学科，其通过现代科学技术和方法，从分子水平、亚显微水平和细胞水平入手，分析生命变化过程中形态和功能的内在联系。医学发育生物学（Medical Developmental Biology）则是从发育生物学的角度研究人体组织和器官形成过程中细胞增殖和分化的时间性、空间性和方向性，以及对自身和其他细胞形态和功能的影响，进而探寻发育相关疾病的成因及防治的方法和途径。
**节 医学发育生物学的研究内容与方法
一、医学发育生物学的研究内容
发育生物学是随着细胞生物学、遗传学、生物化学及分子生物学等生命科学的发展和与胚胎学的相互渗透而形成的一门学科。它主要以细胞生物学、生物化学和分子生物学技术为基础，以胚胎形成、发展、成熟以及机体成长和衰老为主线，探讨基因及产物对细胞增殖、分化和凋亡的调节，阐明机体形态和功能变化的机制。
医学发育生物学研究的主要对象是人体。一方面，它从发育生物学的角度研究人体从受精卵到成熟胎儿，以及人体从小到大、从新生到衰老过程中的形态和功能的变化。一个受精卵如何通过一系列的细胞生长、分裂、增殖和分化生成具有形态各异和分工明确的不同细胞？这些细胞如何相互影响和协同作用构成不同组织和器官，以及整个机体？机体组织器官损伤修复和功能补偿，以及机体衰老的细胞和分子基础是什么？这是医学发育生物学研究的重要任务。另一方面，它还探讨影响人体发育的各种因素及异常发育与疾病的关系。人们常说的“病因”有两种，一种是致病的遗传因素，如染色体易位、缺失，基因突变、重组等DNA遗传物质的改变，另一种是致病的环境因素，如生物、物理、化学因子对机体细胞结构和功能的影响。然而，与异常发育相关的疾病则是在机体发育过程中各类不良影响因素作用于增殖分化阶段的细胞，使细胞内基因转录和蛋白质表达在时相和数量上产生偏差，导致机体器官、组织形态和功能的异常（如先天性心脏病、畸胎瘤等）或潜在隐患（如成瘤能力）。所以，医学发育生物学在疾病研究上综合了遗传和环境两方面的因素，更能切合实际地了解疾病的病因。
医学发育生物学的研究内容主要包括以下几个方面。
（一）细胞分化的决定与基因调控
细胞分化的决定是指细胞在出现特有形态结构、生理功能和生化特性前所发生的细胞分化方向的内在变化过程。目前的研究表明，细胞分化的决定受细胞内形态生成素（morphogen）所控制。这些生成素存在于细胞质中，随着细胞的分裂，决定子分配到不同的细胞中，决定了细胞的分化方向。细胞分化是胚胎细胞发育为具有特定结构、特定形态和专一功能细胞的过程，是含有相同基因库的细胞不同基因表达的结果，包括化学分化、形态分化和功能分化。研究证实，一般化学分化先于形态结构分化，而形态分化先于功能分化。基因表达的调控是细胞分化的关键，如细胞分化过程中不同基因表达受发育控制基因（development control gene）调控。同时，发育相关基因的启动子分析是研究细胞分化决定的有效手段，它包括基因特异调控序列、启动子（promoter）和增强子元件（enhancer element）的鉴别。人体发育过程中基因转录活性的变化是细胞增殖分化的必要条件。
在真核细胞中，基因表达的调控可以在不同的水平上进行，包括转录、加工、翻译及mRNA稳定性等，在某些情况下还涉及基因扩增和重排。发育分化程序虽然在受精时已基本确定，但必须在胚胎发育过程中通过一系列的相互作用才得以逐渐展开，包括控制发育分化特定方面基因之间的相互作用。也就是说，含有全套遗传基因的核，其基因活动随发育过程逐渐局限化，不同类型的细胞或组织各自局限于转录该类型细胞的特异mRNA，合成特异功能的蛋白质。
（二）细胞增殖分化与细胞微环境
在发育过程中，细胞增殖分化除了基因等遗传因素外，环境因素也是十分重要的。在激素、细胞因子、细胞外基质及毗邻细胞等的作用下，人体内发生一系列的分子水平、亚细胞水平、细胞水平、组织水平和器官水平的变化。这种经过长期进化而建立的定点、定时、定向并有序的变化为人体正常发育所必需。这种环境因素与细胞内的基因配合，使发育成熟的人体器官具有正常外形、正常构造、正常分布、正常功能并能适应于外界生存条件。然而，在胚体发生和发展过程中，病原体（如流感病毒、EB病毒等）的侵入会干预细胞正常的增殖分化，胚体出现畸形。像病毒一类的生物致畸因子引起的起始性变异通常发生在分子水平和亚细胞水平，如基因突变或缺失、染色体畸变、基因表达异常、有丝分裂异常、酶促反应障碍等。所以，我们研究正常或异常微环境对胚体发育的影响，对于保障胚胎在母体内健康发育和胎儿出生后健康生长很有必要。
细胞决定归因于胚胎细胞分泌的一些可溶性因子。这些因子是通过胞吐的方式释放到细胞间隙。小分子物质即可在一定细胞群范围内以分泌源为中心，建立起递变的扩散浓度梯度，以不同的分子浓度为处于梯度范围内的细胞提供位置信息，从而诱导细胞按其在胚胎中所处的局部位置向着一定方向分化。细胞获取位置信息*简单的途径是单纯降低某些形态决定子的浓度，形成恒定的形态决定子浓度梯度，给细胞提供有效的位置信息。形态决定子借助于空间浓度的不同，通过局部作用于细胞分化的空间模式。*近研究发现，外泌体（exosome）可通过转移蛋白质、mRNA及miRNA调节局部及整体细胞间的信息交流，进而诱导受体细胞发生相应的生理改变。另外，细胞表面存在各种受体及各种细胞黏附分子，可以介导细胞之间的相互识别、结合及相互作用。在真核细胞双层膜中镶嵌有大量蛋白质或糖蛋白分子，它们的部分分子片段暴露于细胞膜外，构成细胞表面的特征结构—细胞表面抗原，其中相当数量的表面抗原具有介导细胞间和细胞与细胞间质成分间相互黏附的功能。不同分化细胞有不同的表面抗原组合，进而产生了它们之间的亲和差异。
（三）基因表达的时序和空间分布与细胞增殖分化
目前对胚胎发育的基因表达与细胞分化研究虽处于起步阶段，但取得了较大的成绩。人们已认识到在发育分化过程中，细胞增殖、分化及形态发生与演变，*终发育成为具有特定形态的胎儿，都是基因表达的结果。人们同时认识到基因表达的特点是：①按严格的时间和空间顺序启动或关闭；②基因表达有其特异性，即不同细胞所表达的基因种类不同，如肾脏细胞和脑细胞虽然都从受精卵发育而来，含有相同的基因，但这两种细胞中的基因表达却差别很大；③基因表达可出现交叉性，即同一基因家族基因的成员可在不同组织细胞内表达；④组织细胞不同功能状态时基因呈不同表达状态，但其表达状态与组织细胞分化及形态发生过程基本一致。
控制细胞增殖分化的因素可分为两方面。一是细胞内的控制，细胞增殖分化是通过DNA遗传密码转录和翻译成特异性蛋白质表现出来的。也就是细胞中都含有一整套相同的基因，在人体发育过程中，有些细胞中的某些基因表达，合成某些特异的蛋白质，而另一些细胞则又有另一些基因表达合成特异的蛋白质，这些基因的表达降低了细胞的分化潜能，细胞特异基因的表达就决定了细胞的分化方向。二是细胞之间的相互影响，即细胞与细胞之间、组织与组织之间、器官与器官之间相互协调、相互影响和相互诱导，如脊索与外胚层的相互作用导致了神经系统的发生。因此，从个体发育角度看，细胞的分化和发育完全取决于单个基因在时间和地点上的选择性表达或差异表达，以及整个基因网络在时间和空间上的紧密联系和配合。
（四）器官发生和成熟
人体器官发育各自都有特定的规律，其体现在发生的先后次序、发展过程中的形态变化和分子机制，以及结构与功能的关联上。同时，器官发育与疾病、器官损伤与修复，以及器官手术（如肝、胃部分切除等）后形态和功能的恢复也是医学发育生物学研究的要点。值得注意的是，器官形成中形态的变化是基于功能的要求。譬如，胎儿手脚发生初期的形态为鸭蹼状，随着功能的建立，手指和脚趾间的组织发生程序性死亡并逐渐形成分开的五指（趾）。再者，肝部分切除一段时间后，剩余的肝组织会增殖至正常大小的肝脏而终止分裂，这除了受肝细胞基因激活和形态决定子的浓度等因素影响外，重要的还是机体对肝脏功能的要求所致。
心脏是哺乳动物在胚胎发育时期*早形成的器官，其发育受到精确的时空调控。miRNA作为一种新的基因调控因子，在心脏的发育过程中发挥了非常重要的作用。*近的研究表明，多种miRNA在心脏表达，如miR–1和miR–133特异表达于肌组织，miR–208则特异表达于心脏。这些miRNA表达的异常可导致心脏发育缺陷。人们进一步研究发现，miRNA的过表达或者敲除都可使心脏发育受阻，说明miRNA对心脏的发育和功能具有重要的作用。
（五）细胞工程
细胞工程是用人工方法对细胞成分进行加减和更替而获得所需的功能细胞。生殖细胞工程是通过显微注射等人工授精方法获得受精卵。无性繁殖技术是指将体细胞的胞核移植到去核卵细胞内，通过细胞培养、胚胎移植等技术培育新个体。该技术已取得突破性进展。如1997年先后在国内外繁殖出无性繁殖的猴、羊和小鼠等。1998年2月无性繁殖的良种奶牛在美国出生。通过研究也证实了哺乳类细胞核的全能性。另外，现在研究中普遍使用的基因敲除技术和干细胞驯化技术都是细胞工程的研究范畴。
通过导入特定基因诱导完全分化的体细胞重编程为诱导多能干细胞（inducing pluripotent stem cell，iPS cell）是一种新的意义重大的细胞工程技术。Yamanaka等于2006年用逆转录病毒载体在小鼠成纤维细胞中表达0ct3/4、Sox2、K1f4和c–Myc等转录因子，成功获得了具有ES细胞特性的诱导多能干细胞，取得了细胞重编程研究中重大的突破。2007年底Yamanaka等用相同的基因，Thomson等用Nanog和Lin28替代K1f4和c–Myc基因均成功获得了人成纤维细胞来源iPS细胞。从iPS细胞上，人们看到了它为人类疾病**所带来的希望和契机。
2015年，来自美国威斯康星大学的华人科学家张素春在国际学术期刊Cell Stem Cell杂志上发表了一项*新研究进展，他们利用CRISPR/CAS9技术实现了对人类干细胞系进行可诱导基因敲除，这一方法的成功对于研究基因在干细胞及分化不同阶段中的作用具有重要推动作用。在该项研究中，研究人员结合CRISPR/CAS9介导的基因组编辑和Flp/FRT以及Cre/LoxP系统成功实现建立了可诱导基因敲除的人类多能干细胞系。这种工程细胞对人类遗传性疾病的**有很大帮助。
二、医学发育生物学的研究方法
医学发育生物学的研究方法涉及基础与临床医学，以及细胞生物学、遗传学、生物化学及分子生物学等生命科学多个领域。常用的研究手段和方法有细胞谱系（cellline）的跟踪、诱变与“基因敲除小鼠”、转基因动物、差式筛选技术和RNA干扰技术等。特别是美国科学家安德鲁？法尔和克雷格？梅洛，发现RNA（核糖核酸）干扰机制并因此获得2006年度诺贝尔生理学或医学奖，就是在发育生物学模式动物—秀丽广杆线虫（C.elegans）上获得的，随之发展起来的RNA干扰技术更是为细胞和发育生物学研究广泛使用，并已逐步取代了被认为是“金标准”的基因敲除技术。另外，DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传学分析方法已成为研究发育与疾病关系的新宠，越来越得到人们的青睐。关于医学发育生物学常用研究方法的原理和操作程序详见第二十三章“医学发育生物学相关技术”。
第二节 医学发育生物学的地位
一、发育生物学发展中的重要事件
发育生物学的鼻祖，是公元前4世纪的亚里士多德（Macedonian Aristotle，公元前384～前322），他是**个系统地从事发育生物学研究的人。他不仅是一个博学的哲学家，还是一个热忱的自然主义者。对于有机体是如何产生的，他提出了4种可能：①自发地产生于腐败物，因为当时认为苍蝇和爬虫可能来自腐败物质；②出芽产生；③雌雄同体；④两性生殖。在他看来，卵子是卵生动物的繁殖工具，而哺乳动物、人及一些其他的胎生动物没有卵，雌性向后代提供均匀物质，雄性提供精液，精液才是后代形体形成的起因。
1860年以来，有了大量的重要发现，实验胚胎学、细胞生物学、遗传学的时代开始到来。发育遗传学的**个先锋就是魏斯曼（August Weismann，1834～1914），他预见了基因的重要性，提出了染色体的自我复制决定子的假说，后来在19世纪70年代被Walter Flemming和Eduard Strasburger证实，前者发现了细胞的有丝分裂（mitosis），后者根据染色体的行为将有丝分裂分为前期、中期、后期和末期。20世纪初，Hans Driesch（1867～1941）研究了海胆卵，标志着现代实验生物学的开端。他把受精卵分裂形成的两个姐妹细胞（分裂球）分离开来，分离的细胞可产生完整的海胆幼虫。他认为，一个细胞将来的命运是由它在整体中的位置所决定的功能，每一单独的基本发育过程不仅仅有其本身的特异性，而且有其在整体中的位点特异性。这就是他的位置信息学说。另外，Wilhelm Roux（1850～1924）用青蛙卵所做的研究和Thomas Hunt Moran（1866～1945，于1933年**个获得诺贝尔奖的生物学家）建立的遗传学领先模式生物—果蝇（Drosophila），以及Hans Spemann（1869～1941，1935年诺贝尔奖获得者）用外科手术方法分离两栖动物胚胎的胚胎不同部分之间相互诱导性研究，对发育生物学的研究产生重要的影响。
二、医学发育生物学的发展
1953年Watson和Crick继摩尔根染色体学说以后，提出染色体中的DNA是非常长的双螺旋的分子。现代遗传学进一步证明，DNA分子上碱基的排列顺序，带有有机体合成蛋白质的密码，并把能指导某一蛋白合成的DNA片段称为基因（gene）。这些发现把发育生物学带入分子水平时代。直到1956年，Tjio和Lewan才确定人胚胎细胞有46条染色体。随后，Moore（1966）发现Down综合征、Turner综合征患者的细胞染色体数目异常，证明先天性疾病是由基因的缺失和变化引起人体发育不良所造成的。
由于人们对人体胚胎发育的不断认识，以及分子遗传学和分子生物学、生物化学不断用于胚胎发育的分子机制研究，人类产生了认识自身和完善自身的愿望。从此，医学便与发育生物学的联系日益密切。通过研究人们意识到，除了遗传病和胎儿畸形外，许多临床常见病（如免疫性疾病、肿瘤、内分泌疾病和心血管疾病等）的病因分析都要运用发育生物学的理论、观点和方法，以便了解人类疾病的实质及发现诊断和**疾病的有效办法。
三、医学发育生物学的地位
医学发育生物学是一门十分活跃的学科。它的产生有赖于其他学科的发展，所以与许多医学基础学科和临床学科关系密切。
人体胚胎学是研究生殖细胞发生、胚胎发育过程、发育规律及胚胎与母体的关系，大多涉及胚体组织形态的变化。近年来，胚胎发生过程的研究所涉及的问题多为细胞分化，细胞和组织间的相互诱导、相互影响及基因调控。这就同发育生物学密不可分了。所以，医学发育生物学是以人体胚胎学为基础的。
医学发育生物学是在广泛的基础学科相互交叉中派生出来的，它和胚胎学、细胞生物学、分子生物学、遗传学、生物化学和生物物理学等学科有着密切的关系。它借助于这些学科的原理和方法发展起来，同时又充实并带动了这些学科的发展。遗传和发育是有机体在生命活动中同一问题的两个方面，发育过