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书名：中国学科发展战略·化学生物学
定价：158.0
ISBN：9787030433992
作者：中国科学院
版次：31
出版时间：2017-04
内容提要：
“中国学科发展战略”丛书是中国科学院组织数百位院士专家联合研究的系列成果，涉及自然科学各学科领域，是目前规模*大的学科发展战略研究项目。 《中国学科发展战略·化学生物学》回顾了化学生物学的国内外的发展；重点讨论了用于化学生物学研究的小分子探针和分析方法，重要的生物大分子（蛋白质、核酸、糖等）的结构修饰与功能研究，微量元素的细胞生物学，以及表观遗传学、干细胞等领域的化学生物学研究。全书共十二章，基本涵盖了化学生物学的主要研究方向。本书的出版将会促进化学与生物、医学等多学科的交叉融合，进一步推动我国化学生物学的发展，并为生命科学的研究开创新的天地。
媒体评论：
目录：
总序i 序言 vii 前言 ix 第*章化学生物学近年发展情况回顾1 第*节化学生物学学科概述1 一、化学生物学的起源1 二、化学生物学的影响力3 三、化学生物学的学科特征与定义4 第二节国际化学生物学近年发展情况回顾7 一、国际化学生物学进展一览7 二、国际上主要研究资助机构对化学生物学的资助15 三、私立机构或私人基金会对化学生物学研究的资助24 四、工业界的化学生物学研究与发展26 第三节我国的化学生物学发展情况回顾27 一、我国的化学生物学研究27 二、我国的化学生物学研究基地与平台30 三、我国政府对化学生物学研究的资助30 第四节化学生物学学科发展趋势37 本章附录39 参考文献 43 第二章化学生物学研究中的分析检测方法45 第*节单分子检测45 一、蛋白质亚基组成的计量方法46 二、分子间相互作用的动力学参数测定47 三、超分辨成像技术49 四、细胞内单分子的检测方法50 五、原子力显微镜单分子成像与单分子力谱法50 六、重要发展方向51 第二节单细胞检测52 一、高通量单细胞分析52 二、单细胞光学成像53 三、单细胞电化学及其他成像技术56 四、分离技术57 五、活体成像技术58 六、重要发展方向59 第三节生物质谱与质谱成像59 一、质谱在组学研究中的应用60 二、质谱成像技术62 三、敞开式离子化技术63 四、发展趋势64 第四节核磁与活体成像64 一、核磁共振在蛋白质研究中的应用64 二、磁共振成像在化学生物学中的应用68 三、超灵敏磁共振成像70 参考文献 71 第三章化学小分子探针与生物正交化学反应79 第*节小分子探针及相关化学生物学研究进展79 一、针对蛋白酶的小分子探针81 二、源于已知药物的小分子探针83 三、经代谢途径进入细胞的小分子探针83 四、新的活性小分子的发现及探针分子构建85 第二节 生物正交化反应研究进展87 一、Staudinger反应 88 二、Click反应89 三、Photo-Click反应90 四、四嗪环加成反应91 五、钯催化的偶联反应92 六、其他生物正交反应92 第三节无标记活性分子探针技术94 第四节总结与展望95 参考文献 96 第四章金属离子探针技术与应用101 第*节生物体系中金属离子探针的研究概况102 一、化学小分子探针102 二、核酸探针106 三、纳米材料探针110 四、多肽及蛋白质探针112 五、全细胞水平探针114 第二节金属离子探针在化学生物学领域的展望116 参考文献117 第五章微量元素的化学生物学124 第*节微量元素化学生物学的发展历程124 第二节微量元素化学生物学研究概况127 一、微量元素物种的形成、转化与状态127 二、微量元素在调控、干扰和干预细胞内稳态中所起的作用127 三、微量元素影响细胞网络的机制128 四、微量类金属元素——硒的化学生物学128 五、基于微量元素在病理过程中的作用发现新药理作用和129 第三节微量化学生物学研究进展129 一、微量元素化学物种的形成、分布与转化129 二、微量元素的细胞内稳态调控132 三、微量元素对细胞网络的影响135 四、微量类金属元素——硒的化学生物学136 五、基于微量元素在病理过程中的作用发现新药理作用和新药138 第四节总结与展望139 参考文献141 第六章天然产物的化学生物学147 第*节天然产物领域的研究简介148 第二节化学生物学在天然产物领域中的研究概况149 一、天然产物作为探针的研究149 二、天然产物的生物合成研究159 第三节化学生物学在天然产物领域中的展望165 一、化学生物学促进天然产物的发现165 二、现代天然产物分析方法与策略174 第四节总结177 参考文献178 第七章蛋白质的化学合成及功能修饰190 第*节化学生物学在蛋白质化学合成方面的研究190 一、蛋白质的化学全合成191 二、蛋白质的化学半合成198 三、化学生物学在蛋白质化学合成中的展望203 第二节蛋白质的功能修饰205 一、基于密码子扩展的方法插入非天然氨基酸206 二、生物正交反应206 三、化学酶法合成均一糖蛋白214 四、化学生物学在蛋白质修饰中的研究展望215 参考文献217 第八章蛋白质相互作用网络228 第*节蛋白质相互作用网络发展简介228 第二节蛋白质相互作用网络研究方法229 一、蛋白质相互作用网络组成与性质229 二、蛋白质相互作用网络的构建230 三、蛋白质相互作用网络的分析231 第三节蛋白质相互作用网络的应用234 一、蛋白质功能的预测234 二、蛋白质相互作用网络与复杂疾病的研究235 三、蛋白质相互作用网络与网络药理学235 第四节生物体内蛋白质相互作用网络的鉴定与解析237 一、传统蛋白质-蛋白质相互作用的研究方法237 二、基于质谱的蛋白质-蛋白质相互作用的研究239 三、化学生物学在蛋白质相互作用中的研究241 第五节化学生物学在蛋白质相互作用网络研究中的应用展望245 参考文献246 第九章化学糖生物学252 第*节寡糖的合成253 一、寡糖的一釜合成253 二、寡糖的固相合成254 三、寡糖的酶法合成255 第二节糖缀合物的合成255 一、酶催化切除法制备糖缀合物255 二、纯化学合成法制备糖缀合物256 三、拟糖蛋白及其他糖缀合物的合成257 第三节糖芯片257 一、糖芯片技术中的固定方法及技术优势258 二、糖芯片技术的应用259 第四节糖链的标记259 一、糖代谢工程的基本原理及进展259 二、糖代谢工程的应用261 第五节化学糖生物学在生物医药中的应用263 一、具有调控蛋白与糖相互作用的单价配体分子的发现263 二、具有调控蛋白与糖相互作用的多价配体分子的发现264 三、影响糖链组装与分解的小分子抑制剂的发现265 第六节化学糖生物学发展前景展望266 参考文献267 第十章化学合成生物学272 第*节化学合成生物学研究的基本内容272 一、核酸替代物273 二、新合成多肽或蛋白质273 三、*小细胞274 四、天然活性产物与代谢工程274 第二节化学合成生物学的研究现状275 一、肽核酸与非天然碱基对276 二、蛋白质人工合成与被自然选择淘汰蛋白277 三、人造细胞278 四、化学合成生物学与代谢工程280 第三节我国化学合成生物学研究进展280 一、结晶牛胰岛素与酵母丙氨酸转移核糖核酸（tRNAyi)的人成281 二、化学合成生物学与天然产物的生物合成281 三、化学成生物学物代程282 四、化学合成生物学与微生物能源转化282 第四节化学合成生物学研究前景与展望283 参考文献286 第十一章化学表观遗传学291 第*节 DNA甲基化291 一、细胞中DNA甲基化和去甲基化的机制研究292 二、基因组中DNA甲基化位点测定294 三、DNA甲基化过程的小分子调控因子295 第二节组蛋白的共价修饰299 一、组蛋白共价修饰的类型及检测手段299 二、组蛋白去乙酰化抑制剂在药物研发中的应用301 第三节非编码RNA的调控302 一、siRNA的功能及其化学生物学研究进展303 二、microRNA的功能及化学生物学研究进展305 三、IncRNA的功能及化学生物学研究进展311 四、riboswitch的功能及化学生物学研究进展315 第四节表观遗传的化学生物学——研究前景和发展趋势319 一、研究前景319 二、发展趋势320 参考文献 321 第十二章化学生物学的机遇与挑战331 第*节化学生物学在干细胞领域中的研究展望332 一、干细胞重编程332 二、干细胞定向分化335 三、干细胞多能性维持337 四、干细胞研究的发展趋势337 第二节化学生物学在脑神经研究领域中的进展338 一、神经系统发育的生物学基础338 二、神经系统的信号转导和物质传递机制343 三、脑和神经系统疾病350 四、化学生物学研究手段在脑神经生物学研究中的应用前景与发展351 第三节化学生物学在细胞衰老机制中的研究展望352 一、长寿蛋白调控353 二、染色体行为调控353 三、信号通路调控354 四、免疫调控355 五、细胞衰老的化学生物学发展趋势355 第四节化学生物学在肠道菌群领域的研究展望356 一、肠道菌群的基因组研究357 二、肠道菌群的功能研究358 三、肠道菌群相关疾病的研究363 四、肠道菌群研究的化学生物学发展趋势365 参考文献 365 关键词索引377 彩插
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第*章化学生物学近年发展情况回顾 化学生物学(chemical biology)是近年来国际上出现的一门化学与生物学？医学高度交叉结合的新兴二级学科？化学生物学不仅创造强大的新反应技术和提供新分子工具,更从化学的视角为生命科学的研究提供全新的思路和理念？在充分利用化学的手段和思维来深入揭示生命本质的同时,化学生物学家也通过对生物体系的理解和驾驭来推动化学学科自身的发展与创新？通过充分发挥化学和生物学？医学交叉的优势,化学生物学的研究具有重要的科学意义和应用前景,能够揭示传统生物学所不能发现的新规律,促进新药？新靶标和新的药物作用机制的发现,造福人类的健康事业,推动社会经济发展？ 第*节化学生物学学科概述 一？化学生物学的起源 化学生物学的起源可以追溯到18世纪末英国伟大的化学家？氧气的发现者Joseph Priestly对一氧化氮(NO)的发现与研究(图1-1A)？当时的一个著名实验是Priestly将小鼠逐一地置入他从空气中发现并分离的多种气体(包括氧气？一氧化氮等)环境中,观察小鼠的生理变化？这些实验结果于1774年以“Experiments and Observations on Different Kinds of Air”为题在伦敦发表,旋即引起了极大的轰动？Priestly于1794年来到美国,是美国化学领域的先驱和奠基人之一？当今美国化学会(American Chemical Society,ACS)的*高荣誉Priestly奖于1922年建立,用于纪念氧气的发现者Joseph Priestly对美国化学界的贡献？该奖项作为一种终身成就奖每年颁发给对化学领域做出杰出贡献的一位科学家？200多年后(1998年),一氧化氮再次成为人们关注的焦点？1998年诺贝尔生理学或医学奖颁给了三位生物学家,以表彰他们在一氧化氮作为生物信号分子方面的开创性研究工作,一氧化氮也被评为了当年的“明星分子”？关于这一分子与人类疾病尤其是心血管类疾病之间关系的解释,具有划时代的意义？更为重要的是,Priestly当年所使用的朴素的研究思维,即“用特定的外源化学物质(分子或气体)处理小动物,观察它们有何反应”,奠定了当今化学生物学的基础？ 图1-1Joseph Priestly与一氧化氮(NO)的发现A.Joseph Priestly于18世纪末利用图中所示的研究装置对空气的成分进行了分离,并研究了氧气和一氧化氮等气体对小鼠的影响？B.当今美国化学会的*高荣誉Priestly奖？C.200多年后,关于一氧化氮是生物体内关键信号分子的发现与证明获得了1998年的诺贝尔生理学或医学奖？Priestly 关于NO如何对小鼠产生影响的研究策略被视为现代化学生物学的起源之一现代化学生物学产生并发展于20世纪末,从那时起,化学研究者逐渐认识到利用合成分子及化学工具研究生物学和生命过程具有重要的科学意义与发展潜力,并逐渐加以关注和扶持？在随后的十多年里,化学生物学在化学？生物学和医药领域脱颖而出,成为21世纪发展*为迅速的前沿交叉学科之一？从源头上讲,化学与生物学？医学的交叉和融合是科学发展的必然趋势？一个多世纪以来,化学和这些学科的交叉融合已取得了丰硕的成果,极大地促进了它们的发展,并产生了许多新的学科分支？近年来,化学生物学的发展过程中相继出现了如组合化学？高通量筛选技术？分子进化？基因组(芯片)技术？单分子和单细胞技术等一系列新技术和新方法,为化学与生物学？医学交叉领域的研究注入了新的内涵和驱动力？人类基因组计划和众多其他物种基因组测序的完成,以及后续功能基因组研究计划的成功实施,为化学与生命科学的高度协同研究提供了新的机遇和挑战,预示着化学和生命科学领域更深层次交叉与融合的时代已经到来？为此,一门新的学科——化学生物学应运而生？ 总体来讲,化学生物学是一门通过分子途径研究生命过程的学科,也是运用化学与分子相关途径来论述生物学和医药学主要变化的学科？作为化学和生物医学交叉的前沿研究领域,化学生物学运用化学知识和化学手段,并紧紧扎根于分子水平的化学研究,一方面以化学小分子为探针,探索生物体内的分子事件及其相互作用网络,在分子水平上研究复杂生命现象;另一方面通过化学的方法和技术拓展了生物学的研究范围,同时也通过化学在生物医学中的应用进一步促进化学科学的发展？ 二？化学生物学的影响力 近年来,化学生物学在国际科学领域的影响力持续增长？作为衡量某一学科发展与成熟的重要标准,专门针对该学科的学术期刊的数量和质量是人们关注的焦点之一？为适应化学生物学的迅猛发展,全球各科学出版机构都相继推出了高水平的化学生物学专业期刊？杂志？例如,《细胞》(Cell)杂志系列于1994年出版了Chemistry & Biology;2005年,《自然》(Nature)出版了《自然·化学生物学》(Nature Chemical Biology),美国化学会出版了《美国化学会化学生物学》(ACS Chemical Biology),Wiley-VCH出版了《化学生物化学》(ChemBioChem),Elsevier公司出版了化学生物学综述性杂志《化学生物学研究进展》(Current Opinion in Chemical Biology),英国皇家学会出版了《分子生物系统》(Molecular BioSystems)？此外,与化学生物学有关的还有《BMC化学生物学》(BMC Chemical Biology)？《化学生物学和药物设计》(Chemical Biology and Drug Design)等共计十几种杂志(图1-2)？这些出版物的刊发充分说明了化学生物学发展的速度及其重要性？有关化学生物学的国际会议和论坛也相继涌现,为化学生物学工作者提供了交流的舞台？比较重要的论坛有“自然杂志化学生物学研讨会”(Nature Symposium on Chemical Biology)？“欧洲分子生物学实验室化学生物学会议”(EMBL Chemical Biology Meeting)等,此外许多生物和化学国际会议也设立了化学生物学分会？ 图1-2当今有影响力的部分化学生物学专业期刊一览(文后附彩图) 化学生物学的影响力还表现在对其他的化学二级学科,以及生命科学和生物医药领域的推动作用上？化学生物学的兴起和发展,不仅可以帮助人们理解生命过程,更具有创建新的分子干扰？转变甚至创建新的生物学功能的作用？在治*人类疾病方面,它能提供新的策略和新的药物,同时也能针对能源及环境问题催生新的生物科技？此外,化学生物学在农业？生物能源？生物技术等生物经济方面也都有着重要的意义？ 化学生物学的一大特点,就是基础研究工作与实际应用的密切结合,具有巨大的经济价值和社会意义？例如,化学生物学的主要研究目标之一就是要开发有利于人类健康？抗击疾病和促进社会经济发展的化学小分子？如果一个化学小分子能够与生物大分子发生相互作用,它就不仅被用来作为研究生物大分子性质与功能的探针,而且有可能被进一步开发,成为用来控制生物体运动与行为的活性物质？早在20世纪初,在研究化学小分子对生物体的作用基础上,德国化学家埃尔利希获得了一种治*梅毒的化学小分子,并奠定了现代药物学的基础？今天的化学生物学的兴起,一个主要的驱动力来自人们对健康与疾病的关注？以药物开发为例,化学生物学对创新药物研究产生了深刻的影响,将改变现有的药物研究与开发模式,成为新药创制的重要推动力？ 三？化学生物学的学科特征与定义 由于化学生物学是一门非常年轻的二级学科,其研究性质具有前沿与交叉的特色,长期以来人们对该新兴学科的定义和学科范围有不同的理解,目前尚无统一认识？受国家自然科学基金委员会化学学部的委托,笔者与我国化学生物学领域的青年学者一道对国际化学生物学领域的专业期刊进行了详细的查阅,并收集了多位化学生物学领域**专家？研究资助机构关于该学科研究内容和定义的叙述,详细内容请见本章附录？尤其是《自然·化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志在其2005年第*期的创刊号上,以“Editorial”的形式对化学生物学的定义和研究内容做了精辟的总结(图1-3);Wiley-VCH出版社的ChemBioChem杂志也于2009年邀请多位化学生物学家对该领域的定义和学科方向进行了评论(图1-3)？以下对化学生物学的学科特征加以概括？ 图1-3国际著名化学生物学期刊Nature Chemical Biology和ChemBioChem 对化学生物学的定义和研究内容的评论(详见本章附录,文后附彩图) 1.“外源化学”(exogenous chemistry)的使用是化学生物学的核心思想,也是化学生物学区别于其他传统学科,尤其是生物化学等学科的根本性特征 所谓外源化学,就是自然界的生命体内所不具有的外界化学物质或不存在的外界化学反应,用以区别内源化学,即生命体内天然存在或进行的化学物质与化学反应？从200多年前Priestly使用外源的气体处理和研究生命个体的研究策略开始,利用外源化学来调控和研究生命体系就一直被视为化学生物学*核心的思想？ 2.“化学探针”(chemical probe)的开发与应用是化学生物学的核心工具,也是化学生物学区别于其他传统学科,尤其是药物化学等学科的根本性特征 基于化学小分子或生物大分子的各类化学探针的开发及应用,是化学生物学家研究？调控？探测生命现象的基本工具？化学生物学的研究侧重于利用探针分子来研究生物学机制？揭示生命本质,并为药物开发等领域提供候选的化合物？但以小分子化学探针为例,其与药物(drug)的研发具有本质的区别？Nature Chemical Biology杂志对二者的区别进行了如下总结(表1-1)？ 表1-1Nature Chemical Biology关于“化学探针”与“药物”的区别的总结 3.“分子精度”(molecular precision)的不断提高是化学生物学的核心任务 与化学是在分子层次上研究物质的组成？结构？性质及变化规律这一中心任务相同,化学生物学也是在分子水平上从事研究？不论化学生物学家的研究兴趣多么广泛,化学生物学这一领域都深深根植在一个共同任务之上,即如何从分子层面上不断提高阐释和操控生命体系的精准度(分子精度)？ 4.“揭示生命本质并服务于化学”是化学生物学的核心目标 在充分利用化学的手段和思维来深入揭示生命本质的同时,化学生物学家也不断通过从生物体系的研究中获得的知识来服务于化学,更好地发展化学,并推动化学学科自身的创新,这是化学生物学的核心目标？ 根据上述对化学生物学学科特征的四个“核心”总结,化学生物学“学科定义”如下:化学生物学是一门利用外源的化学物质？化学方法或途径,在分子层面上对生命体系进行精准的修饰？调控和阐释的学科？ 作为一门新兴的交叉学科,化学生物学不仅创造强大的新反应技术和新分子工具,更为生命科学的研究提供全新的思路和理念？在充分利用化学的手段和思维来深入揭示生命本质的同时,化学生物学家也通过对生物体系的理解和驾驭来推动化学学科自身的发展与创新？
定价：158.0
ISBN：9787030433992
作者：中国科学院
版次：31
出版时间：2017-04
内容提要：
“中国学科发展战略”丛书是中国科学院组织数百位院士专家联合研究的系列成果，涉及自然科学各学科领域，是目前规模*大的学科发展战略研究项目。 《中国学科发展战略·化学生物学》回顾了化学生物学的国内外的发展；重点讨论了用于化学生物学研究的小分子探针和分析方法，重要的生物大分子（蛋白质、核酸、糖等）的结构修饰与功能研究，微量元素的细胞生物学，以及表观遗传学、干细胞等领域的化学生物学研究。全书共十二章，基本涵盖了化学生物学的主要研究方向。本书的出版将会促进化学与生物、医学等多学科的交叉融合，进一步推动我国化学生物学的发展，并为生命科学的研究开创新的天地。
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目录：
总序i 序言 vii 前言 ix 第*章化学生物学近年发展情况回顾1 第*节化学生物学学科概述1 一、化学生物学的起源1 二、化学生物学的影响力3 三、化学生物学的学科特征与定义4 第二节国际化学生物学近年发展情况回顾7 一、国际化学生物学进展一览7 二、国际上主要研究资助机构对化学生物学的资助15 三、私立机构或私人基金会对化学生物学研究的资助24 四、工业界的化学生物学研究与发展26 第三节我国的化学生物学发展情况回顾27 一、我国的化学生物学研究27 二、我国的化学生物学研究基地与平台30 三、我国政府对化学生物学研究的资助30 第四节化学生物学学科发展趋势37 本章附录39 参考文献 43 第二章化学生物学研究中的分析检测方法45 第*节单分子检测45 一、蛋白质亚基组成的计量方法46 二、分子间相互作用的动力学参数测定47 三、超分辨成像技术49 四、细胞内单分子的检测方法50 五、原子力显微镜单分子成像与单分子力谱法50 六、重要发展方向51 第二节单细胞检测52 一、高通量单细胞分析52 二、单细胞光学成像53 三、单细胞电化学及其他成像技术56 四、分离技术57 五、活体成像技术58 六、重要发展方向59 第三节生物质谱与质谱成像59 一、质谱在组学研究中的应用60 二、质谱成像技术62 三、敞开式离子化技术63 四、发展趋势64 第四节核磁与活体成像64 一、核磁共振在蛋白质研究中的应用64 二、磁共振成像在化学生物学中的应用68 三、超灵敏磁共振成像70 参考文献 71 第三章化学小分子探针与生物正交化学反应79 第*节小分子探针及相关化学生物学研究进展79 一、针对蛋白酶的小分子探针81 二、源于已知药物的小分子探针83 三、经代谢途径进入细胞的小分子探针83 四、新的活性小分子的发现及探针分子构建85 第二节 生物正交化反应研究进展87 一、Staudinger反应 88 二、Click反应89 三、Photo-Click反应90 四、四嗪环加成反应91 五、钯催化的偶联反应92 六、其他生物正交反应92 第三节无标记活性分子探针技术94 第四节总结与展望95 参考文献 96 第四章金属离子探针技术与应用101 第*节生物体系中金属离子探针的研究概况102 一、化学小分子探针102 二、核酸探针106 三、纳米材料探针110 四、多肽及蛋白质探针112 五、全细胞水平探针114 第二节金属离子探针在化学生物学领域的展望116 参考文献117 第五章微量元素的化学生物学124 第*节微量元素化学生物学的发展历程124 第二节微量元素化学生物学研究概况127 一、微量元素物种的形成、转化与状态127 二、微量元素在调控、干扰和干预细胞内稳态中所起的作用127 三、微量元素影响细胞网络的机制128 四、微量类金属元素——硒的化学生物学128 五、基于微量元素在病理过程中的作用发现新药理作用和129 第三节微量化学生物学研究进展129 一、微量元素化学物种的形成、分布与转化129 二、微量元素的细胞内稳态调控132 三、微量元素对细胞网络的影响135 四、微量类金属元素——硒的化学生物学136 五、基于微量元素在病理过程中的作用发现新药理作用和新药138 第四节总结与展望139 参考文献141 第六章天然产物的化学生物学147 第*节天然产物领域的研究简介148 第二节化学生物学在天然产物领域中的研究概况149 一、天然产物作为探针的研究149 二、天然产物的生物合成研究159 第三节化学生物学在天然产物领域中的展望165 一、化学生物学促进天然产物的发现165 二、现代天然产物分析方法与策略174 第四节总结177 参考文献178 第七章蛋白质的化学合成及功能修饰190 第*节化学生物学在蛋白质化学合成方面的研究190 一、蛋白质的化学全合成191 二、蛋白质的化学半合成198 三、化学生物学在蛋白质化学合成中的展望203 第二节蛋白质的功能修饰205 一、基于密码子扩展的方法插入非天然氨基酸206 二、生物正交反应206 三、化学酶法合成均一糖蛋白214 四、化学生物学在蛋白质修饰中的研究展望215 参考文献217 第八章蛋白质相互作用网络228 第*节蛋白质相互作用网络发展简介228 第二节蛋白质相互作用网络研究方法229 一、蛋白质相互作用网络组成与性质229 二、蛋白质相互作用网络的构建230 三、蛋白质相互作用网络的分析231 第三节蛋白质相互作用网络的应用234 一、蛋白质功能的预测234 二、蛋白质相互作用网络与复杂疾病的研究235 三、蛋白质相互作用网络与网络药理学235 第四节生物体内蛋白质相互作用网络的鉴定与解析237 一、传统蛋白质-蛋白质相互作用的研究方法237 二、基于质谱的蛋白质-蛋白质相互作用的研究239 三、化学生物学在蛋白质相互作用中的研究241 第五节化学生物学在蛋白质相互作用网络研究中的应用展望245 参考文献246 第九章化学糖生物学252 第*节寡糖的合成253 一、寡糖的一釜合成253 二、寡糖的固相合成254 三、寡糖的酶法合成255 第二节糖缀合物的合成255 一、酶催化切除法制备糖缀合物255 二、纯化学合成法制备糖缀合物256 三、拟糖蛋白及其他糖缀合物的合成257 第三节糖芯片257 一、糖芯片技术中的固定方法及技术优势258 二、糖芯片技术的应用259 第四节糖链的标记259 一、糖代谢工程的基本原理及进展259 二、糖代谢工程的应用261 第五节化学糖生物学在生物医药中的应用263 一、具有调控蛋白与糖相互作用的单价配体分子的发现263 二、具有调控蛋白与糖相互作用的多价配体分子的发现264 三、影响糖链组装与分解的小分子抑制剂的发现265 第六节化学糖生物学发展前景展望266 参考文献267 第十章化学合成生物学272 第*节化学合成生物学研究的基本内容272 一、核酸替代物273 二、新合成多肽或蛋白质273 三、*小细胞274 四、天然活性产物与代谢工程274 第二节化学合成生物学的研究现状275 一、肽核酸与非天然碱基对276 二、蛋白质人工合成与被自然选择淘汰蛋白277 三、人造细胞278 四、化学合成生物学与代谢工程280 第三节我国化学合成生物学研究进展280 一、结晶牛胰岛素与酵母丙氨酸转移核糖核酸（tRNAyi)的人成281 二、化学合成生物学与天然产物的生物合成281 三、化学成生物学物代程282 四、化学合成生物学与微生物能源转化282 第四节化学合成生物学研究前景与展望283 参考文献286 第十一章化学表观遗传学291 第*节 DNA甲基化291 一、细胞中DNA甲基化和去甲基化的机制研究292 二、基因组中DNA甲基化位点测定294 三、DNA甲基化过程的小分子调控因子295 第二节组蛋白的共价修饰299 一、组蛋白共价修饰的类型及检测手段299 二、组蛋白去乙酰化抑制剂在药物研发中的应用301 第三节非编码RNA的调控302 一、siRNA的功能及其化学生物学研究进展303 二、microRNA的功能及化学生物学研究进展305 三、IncRNA的功能及化学生物学研究进展311 四、riboswitch的功能及化学生物学研究进展315 第四节表观遗传的化学生物学——研究前景和发展趋势319 一、研究前景319 二、发展趋势320 参考文献 321 第十二章化学生物学的机遇与挑战331 第*节化学生物学在干细胞领域中的研究展望332 一、干细胞重编程332 二、干细胞定向分化335 三、干细胞多能性维持337 四、干细胞研究的发展趋势337 第二节化学生物学在脑神经研究领域中的进展338 一、神经系统发育的生物学基础338 二、神经系统的信号转导和物质传递机制343 三、脑和神经系统疾病350 四、化学生物学研究手段在脑神经生物学研究中的应用前景与发展351 第三节化学生物学在细胞衰老机制中的研究展望352 一、长寿蛋白调控353 二、染色体行为调控353 三、信号通路调控354 四、免疫调控355 五、细胞衰老的化学生物学发展趋势355 第四节化学生物学在肠道菌群领域的研究展望356 一、肠道菌群的基因组研究357 二、肠道菌群的功能研究358 三、肠道菌群相关疾病的研究363 四、肠道菌群研究的化学生物学发展趋势365 参考文献 365 关键词索引377 彩插
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第*章化学生物学近年发展情况回顾 化学生物学(chemical biology)是近年来国际上出现的一门化学与生物学？医学高度交叉结合的新兴二级学科？化学生物学不仅创造强大的新反应技术和提供新分子工具,更从化学的视角为生命科学的研究提供全新的思路和理念？在充分利用化学的手段和思维来深入揭示生命本质的同时,化学生物学家也通过对生物体系的理解和驾驭来推动化学学科自身的发展与创新？通过充分发挥化学和生物学？医学交叉的优势,化学生物学的研究具有重要的科学意义和应用前景,能够揭示传统生物学所不能发现的新规律,促进新药？新靶标和新的药物作用机制的发现,造福人类的健康事业,推动社会经济发展？ 第*节化学生物学学科概述 一？化学生物学的起源 化学生物学的起源可以追溯到18世纪末英国伟大的化学家？氧气的发现者Joseph Priestly对一氧化氮(NO)的发现与研究(图1-1A)？当时的一个著名实验是Priestly将小鼠逐一地置入他从空气中发现并分离的多种气体(包括氧气？一氧化氮等)环境中,观察小鼠的生理变化？这些实验结果于1774年以“Experiments and Observations on Different Kinds of Air”为题在伦敦发表,旋即引起了极大的轰动？Priestly于1794年来到美国,是美国化学领域的先驱和奠基人之一？当今美国化学会(American Chemical Society,ACS)的*高荣誉Priestly奖于1922年建立,用于纪念氧气的发现者Joseph Priestly对美国化学界的贡献？该奖项作为一种终身成就奖每年颁发给对化学领域做出杰出贡献的一位科学家？200多年后(1998年),一氧化氮再次成为人们关注的焦点？1998年诺贝尔生理学或医学奖颁给了三位生物学家,以表彰他们在一氧化氮作为生物信号分子方面的开创性研究工作,一氧化氮也被评为了当年的“明星分子”？关于这一分子与人类疾病尤其是心血管类疾病之间关系的解释,具有划时代的意义？更为重要的是,Priestly当年所使用的朴素的研究思维,即“用特定的外源化学物质(分子或气体)处理小动物,观察它们有何反应”,奠定了当今化学生物学的基础？ 图1-1Joseph Priestly与一氧化氮(NO)的发现A.Joseph Priestly于18世纪末利用图中所示的研究装置对空气的成分进行了分离,并研究了氧气和一氧化氮等气体对小鼠的影响？B.当今美国化学会的*高荣誉Priestly奖？C.200多年后,关于一氧化氮是生物体内关键信号分子的发现与证明获得了1998年的诺贝尔生理学或医学奖？Priestly 关于NO如何对小鼠产生影响的研究策略被视为现代化学生物学的起源之一现代化学生物学产生并发展于20世纪末,从那时起,化学研究者逐渐认识到利用合成分子及化学工具研究生物学和生命过程具有重要的科学意义与发展潜力,并逐渐加以关注和扶持？在随后的十多年里,化学生物学在化学？生物学和医药领域脱颖而出,成为21世纪发展*为迅速的前沿交叉学科之一？从源头上讲,化学与生物学？医学的交叉和融合是科学发展的必然趋势？一个多世纪以来,化学和这些学科的交叉融合已取得了丰硕的成果,极大地促进了它们的发展,并产生了许多新的学科分支？近年来,化学生物学的发展过程中相继出现了如组合化学？高通量筛选技术？分子进化？基因组(芯片)技术？单分子和单细胞技术等一系列新技术和新方法,为化学与生物学？医学交叉领域的研究注入了新的内涵和驱动力？人类基因组计划和众多其他物种基因组测序的完成,以及后续功能基因组研究计划的成功实施,为化学与生命科学的高度协同研究提供了新的机遇和挑战,预示着化学和生命科学领域更深层次交叉与融合的时代已经到来？为此,一门新的学科——化学生物学应运而生？ 总体来讲,化学生物学是一门通过分子途径研究生命过程的学科,也是运用化学与分子相关途径来论述生物学和医药学主要变化的学科？作为化学和生物医学交叉的前沿研究领域,化学生物学运用化学知识和化学手段,并紧紧扎根于分子水平的化学研究,一方面以化学小分子为探针,探索生物体内的分子事件及其相互作用网络,在分子水平上研究复杂生命现象;另一方面通过化学的方法和技术拓展了生物学的研究范围,同时也通过化学在生物医学中的应用进一步促进化学科学的发展？ 二？化学生物学的影响力 近年来,化学生物学在国际科学领域的影响力持续增长？作为衡量某一学科发展与成熟的重要标准,专门针对该学科的学术期刊的数量和质量是人们关注的焦点之一？为适应化学生物学的迅猛发展,全球各科学出版机构都相继推出了高水平的化学生物学专业期刊？杂志？例如,《细胞》(Cell)杂志系列于1994年出版了Chemistry & Biology;2005年,《自然》(Nature)出版了《自然·化学生物学》(Nature Chemical Biology),美国化学会出版了《美国化学会化学生物学》(ACS Chemical Biology),Wiley-VCH出版了《化学生物化学》(ChemBioChem),Elsevier公司出版了化学生物学综述性杂志《化学生物学研究进展》(Current Opinion in Chemical Biology),英国皇家学会出版了《分子生物系统》(Molecular BioSystems)？此外,与化学生物学有关的还有《BMC化学生物学》(BMC Chemical Biology)？《化学生物学和药物设计》(Chemical Biology and Drug Design)等共计十几种杂志(图1-2)？这些出版物的刊发充分说明了化学生物学发展的速度及其重要性？有关化学生物学的国际会议和论坛也相继涌现,为化学生物学工作者提供了交流的舞台？比较重要的论坛有“自然杂志化学生物学研讨会”(Nature Symposium on Chemical Biology)？“欧洲分子生物学实验室化学生物学会议”(EMBL Chemical Biology Meeting)等,此外许多生物和化学国际会议也设立了化学生物学分会？ 图1-2当今有影响力的部分化学生物学专业期刊一览(文后附彩图) 化学生物学的影响力还表现在对其他的化学二级学科,以及生命科学和生物医药领域的推动作用上？化学生物学的兴起和发展,不仅可以帮助人们理解生命过程,更具有创建新的分子干扰？转变甚至创建新的生物学功能的作用？在治*人类疾病方面,它能提供新的策略和新的药物,同时也能针对能源及环境问题催生新的生物科技？此外,化学生物学在农业？生物能源？生物技术等生物经济方面也都有着重要的意义？ 化学生物学的一大特点,就是基础研究工作与实际应用的密切结合,具有巨大的经济价值和社会意义？例如,化学生物学的主要研究目标之一就是要开发有利于人类健康？抗击疾病和促进社会经济发展的化学小分子？如果一个化学小分子能够与生物大分子发生相互作用,它就不仅被用来作为研究生物大分子性质与功能的探针,而且有可能被进一步开发,成为用来控制生物体运动与行为的活性物质？早在20世纪初,在研究化学小分子对生物体的作用基础上,德国化学家埃尔利希获得了一种治*梅毒的化学小分子,并奠定了现代药物学的基础？今天的化学生物学的兴起,一个主要的驱动力来自人们对健康与疾病的关注？以药物开发为例,化学生物学对创新药物研究产生了深刻的影响,将改变现有的药物研究与开发模式,成为新药创制的重要推动力？ 三？化学生物学的学科特征与定义 由于化学生物学是一门非常年轻的二级学科,其研究性质具有前沿与交叉的特色,长期以来人们对该新兴学科的定义和学科范围有不同的理解,目前尚无统一认识？受国家自然科学基金委员会化学学部的委托,笔者与我国化学生物学领域的青年学者一道对国际化学生物学领域的专业期刊进行了详细的查阅,并收集了多位化学生物学领域**专家？研究资助机构关于该学科研究内容和定义的叙述,详细内容请见本章附录？尤其是《自然·化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志在其2005年第*期的创刊号上,以“Editorial”的形式对化学生物学的定义和研究内容做了精辟的总结(图1-3);Wiley-VCH出版社的ChemBioChem杂志也于2009年邀请多位化学生物学家对该领域的定义和学科方向进行了评论(图1-3)？以下对化学生物学的学科特征加以概括？ 图1-3国际著名化学生物学期刊Nature Chemical Biology和ChemBioChem 对化学生物学的定义和研究内容的评论(详见本章附录,文后附彩图) 1.“外源化学”(exogenous chemistry)的使用是化学生物学的核心思想,也是化学生物学区别于其他传统学科,尤其是生物化学等学科的根本性特征 所谓外源化学,就是自然界的生命体内所不具有的外界化学物质或不存在的外界化学反应,用以区别内源化学,即生命体内天然存在或进行的化学物质与化学反应？从200多年前Priestly使用外源的气体处理和研究生命个体的研究策略开始,利用外源化学来调控和研究生命体系就一直被视为化学生物学*核心的思想？ 2.“化学探针”(chemical probe)的开发与应用是化学生物学的核心工具,也是化学生物学区别于其他传统学科,尤其是药物化学等学科的根本性特征 基于化学小分子或生物大分子的各类化学探针的开发及应用,是化学生物学家研究？调控？探测生命现象的基本工具？化学生物学的研究侧重于利用探针分子来研究生物学机制？揭示生命本质,并为药物开发等领域提供候选的化合物？但以小分子化学探针为例,其与药物(drug)的研发具有本质的区别？Nature Chemical Biology杂志对二者的区别进行了如下总结(表1-1)？ 表1-1Nature Chemical Biology关于“化学探针”与“药物”的区别的总结 3.“分子精度”(molecular precision)的不断提高是化学生物学的核心任务 与化学是在分子层次上研究物质的组成？结构？性质及变化规律这一中心任务相同,化学生物学也是在分子水平上从事研究？不论化学生物学家的研究兴趣多么广泛,化学生物学这一领域都深深根植在一个共同任务之上,即如何从分子层面上不断提高阐释和操控生命体系的精准度(分子精度)？ 4.“揭示生命本质并服务于化学”是化学生物学的核心目标 在充分利用化学的手段和思维来深入揭示生命本质的同时,化学生物学家也不断通过从生物体系的研究中获得的知识来服务于化学,更好地发展化学,并推动化学学科自身的创新,这是化学生物学的核心目标？ 根据上述对化学生物学学科特征的四个“核心”总结,化学生物学“学科定义”如下:化学生物学是一门利用外源的化学物质？化学方法或途径,在分子层面上对生命体系进行精准的修饰？调控和阐释的学科？ 作为一门新兴的交叉学科,化学生物学不仅创造强大的新反应技术和新分子工具,更为生命科学的研究提供全新的思路和理念？在充分利用化学的手段和思维来深入揭示生命本质的同时,化学生物学家也通过对生物体系的理解和驾驭来推动化学学科自身的发展与创新？