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书名:医学细胞生物学(第二版)
定价:65.0
ISBN:9787030531063
作者:无
版次:1
出版时间:2017-06
在线试读:
第*篇 医学细胞生物学概论
绪论
学习要点
掌握:细胞生物学的概念。
熟悉:细胞生物学与医学的关系。
了解:细胞生物学的研究内容和发展简史。
地球上所有的生物都是由细胞构成的(病毒除外)。在我们的世界里,没有什么比活细胞更令人感到惊讶:微小、脆弱,却又复杂得不可思议,分布在地球的每个角落。正如一滴水可以折射太阳的光辉,一个细胞蕴涵了所有生命的奥秘。细胞生物学就是从一个细胞的结构和功能入手,试图揭示所有生命现象奥秘的学科。
第*节 细胞生物学概念与研究内容
一、细胞生物学的概念
早在19世纪30年代,科学家借助于光学显微镜就发现,所有生物都是由微小的细胞构成的。细胞是由膜包围着的一团原生质,其中有一个核,即细胞是由细胞膜、细胞质、细胞核三部分构成的。科学家逐步建立了细胞学(cytology)。
20世纪50年代,由于电子显微镜的发明和应用,科学家可以分辨细胞膜的结构,他们发现在细胞质内有很多只有在电子显微镜下才能看到的细微结构——亚显微结构,由于分子生物学技术的应用,可以明确这些亚显微结构的分子组成。在此基础上,科学家对细胞的各种生物学现象进行了研究和系统的解释,细胞学也逐步发展为细胞生物学。
概括起来说,细胞生物学(cell biology)就是运用物理、化学技术和分子生物学方法,从细胞整体、显微、亚显微和分子等各级水平上研究细胞结构、功能及生命活动规律的学科。
在我国基础科学发展规划中,细胞生物学、分子生物学、神经生物学和生态学被列为生命科学的四大基础学科,反映了现代生物学(modern biology)的发展趋势。通过对细胞生命现象的探索,使细胞生物学、遗传学和分子生物学成为现代生物学的“重叠核心学科”(overlapping core discipline)。
20世纪50年代以来,绝大多数诺贝尔生理学或医学奖,以及相当一部分诺贝尔化学奖,都授予了从事细胞生物学研究的科学家,可见细胞生物学的重要性。其中,2012年的诺贝尔化学奖授予了从事G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor)研究的美国科学家——杜克大学医学中心的Robert J.Lefkowitz和斯坦福大学医学院的Brian K.Kobilka;而生理学或医学奖则授予了从事“已分化细胞的重编程”研究的科学家——英国剑桥大学的细胞生物学教授John B.Gurdon和日本京都大学的Shinya Yamanaka教授,彰显了细胞生物学作为现代生物学领军学科的活力与气势。框01“已分化细胞的重编程”和iPS细胞我们知道,受精卵细胞具有“全能性”,可以分化为生物体各种类型的细胞。而已经分化了的细胞,如皮肤成纤维细胞,却不具有这样的“全能性”。那么,已分化细胞,是否可以“重编程”从而恢复其“全能性”呢?
日本科学家Shinya Yamanaka教授于2006年证明,只要转入4个简单的基因(Oct3/4、 Sox2、 cMyc和 Klf4)就可以将体外培养的皮肤成纤维细胞,逆转为诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPScell),这种iPS细胞在形态和功能上都具有受精卵的“全能性”,可以分化为各种类型的细胞,如成纤维细胞、神经细胞、肠细胞等。这表明,只要打开少数几个基因表达的“分子开关”,就可以实现已分化细胞的重编程,使之恢复到“全能性”的状态。
iPS细胞的试验成功,对于理解细胞的“全能性”、细胞分化发育的机制、细胞“重编程”的机制、解决异体移植引起的排异反应这一医学难题,都具有十分深远的影响。Shinya Yamanaka教授因此被授予2012年诺贝尔生理学或医学奖。
我国科学家在iPS细胞研究中也取得了一流的业绩。2009年,中国科学院动物研究所周琪等通过四倍体囊胚法第*次用iPS细胞获得了有繁殖能力的小鼠,将iPS研究推进到一个新的高度。2011年,中国科学院生化细胞所惠利健等人通过转入Gata4、Hnf1a和Foxa3三个基因,并使p19Arf基因失活,将小鼠尾巴的成纤维细胞直接转化为功能性肝细胞(本书编委何志颖为主要完成人之一),这是iPS研究的又一重大突破,该成果被评为2011年度“中国科学十大进展”之一。
参考文献:
Kazutoshi Takahashi et al. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors.Cell, 2006, 126:663676.
Xiao-yang Zhao et al.iPS cells produce viable mice through tetraploid complementation.Nature, 2009, 461(7260):8690.
Pengyu Huang et al.Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors.Nature, 2011, 475(7356):386389.
单细胞生物仅由一个细胞构成,多细胞生物通常是由一个受精卵经过细胞生长、分裂、分化而成。早在1925年,著名生物学家Wilson就指出:“所有生物学问题的答案,*终都要到细胞中去寻找。因为所有生命体都是——或曾经是——个细胞。”
*为神秘的人类思维活动是靠人脑的1012个细胞及其相互协调而进行的;一切疾病的发病机制,都是以细胞病变为基础的;而治*疾病的所有药物,*终都作用于人体相关的靶细胞。以基因工程和蛋白质工程为核心的现代生物技术,都是以细胞操作为基础来进行的。细胞生物学与农业、林业、医学、生物技术的发展都密切相关,细胞生物学将在解决人类面临的重大问题、促进经济和社会发展,发挥越来越重要的作用。
二、细胞生物学的研究内容
细胞生物学的研究与教学内容通常可分为细胞的起源和进化、细胞的结构与功能、细胞的社会性、细胞的生命现象、干细胞与细胞工程五大部分。其中,细胞的结构与功能和细胞的社会性、细胞的生命现象是相互渗透、紧密联系的,很难割裂开。从20世纪60年代开始,细胞亚显微结构的研究成果充实和拓宽了细胞结构与功能的知识范畴,因此教材中细胞结构与功能相关知识所占比例较多。从70年代中期开始,分子生物学概念、内容与方法的引入,不仅使细胞结构和功能的研究更加深入,对细胞重大生命活动规律及其调控机制的研究也取得了巨大进展,丰富和改变了细胞生物学的知识结构。干细胞与细胞工程则是运用细胞生物学和分子生物学等方法,按照人们的需要对细胞遗传性状进行人为的修饰,以获得细胞相关产品的综合技术体系。细胞的起源与进化是一个古老的课题,DNA测序和序列分析,为这一课题提供了新的有力的证据。
当前细胞生物学研究与教学内容大致可归纳为以下十个领域。
1. 细胞的起源与进化细胞的起源与进化研究是重要的理论问题,也是难度很大的研究课题。目前认为,地球上所有生物的细胞都是从一个共同的祖先细胞进化而来的。估计这个祖先细胞距今38亿年,通过基因突变,它的后代逐渐趋异,使地球上每个角落都充满着生命。*初祖先细胞的形成经历了漫长的过程,并逐渐进化为原核细胞、真核细胞和多细胞生物。现代人类的出现是近15万年的事件。表01列出了基于目前的认识而推断的细胞起源与进化的时间表。
表0-1 推断的细胞起源与进化时间表
2. 细胞生物学的研究技术和方法细胞生物学的研究技术和方法主要包括细胞形态学观察技术、细胞的分离和体外培养技术、细胞内组分的分离和检测技术以及核酸和蛋白质分子的研究技术等。技术的进步在细胞生物学的建立和发展中起着不可替代的作用。经典的技术和方法在不断地改进和完善,新的技术和方法不断涌现,从而有力地推动着细胞生物学发展成为现代生物学的领军学科。
3. 细胞膜和细胞器细胞膜是细胞*重要的结构之一。细胞膜的出现是生命起源的关键事件。包括细胞核在内的绝大部分细胞器,都是以生物膜(细胞膜和细胞器膜的总称)为基础而构建的。
基因组学研究表明,人类基因组约1/3的基因用于编码膜蛋白,种类之多超乎想象。其中,位于细胞膜上的气味分子受体大约有1000种,由1000个不同基因编码,约占人类基因总数的3%,它们决定了人类的嗅觉。尽管气味分子受体只有1000种,但它们可以产生大量的组合,形成大量的气味模式,所以人们能辨别和记忆约1万种不同的气味。
生物膜上不同的蛋白质与细胞生命活动密切相关,如物质的穿膜运输、能量转换、细胞识别、细胞信号转导等。人体的视觉形成、嗅觉形成、味觉形成、听觉形成等都与膜蛋白的结构变化直接相关。解析膜蛋白的结构,特别是膜蛋白的三维结构等成为研究的热点,并取得了巨大进展。
细胞器的研究一直是认识细胞结构和功能的重要组成部分。细胞内膜系统的内质网、高尔基体与溶酶体在结构和功能上的相互联系,特别是分泌性蛋白的合成、加工和运输,细胞内囊泡类型和运输的机制,溶酶体酶蛋白的合成、加工和分选,都取得了新的研究进展。线粒体和叶绿体的能量转换机制的研究,已经非常深入。
4. 细胞骨架体系细胞骨架体系是细胞生物学的一个重要研究领域。狭义的细胞骨架仅指细胞质骨架,而广义的细胞骨架还包括细胞核骨架、细胞膜骨架和细胞外基质。
细胞骨架体系的研究越来越受到重视。因为细胞骨架体系与细胞运动、细胞形态维持、细胞内大分子的运输、细胞信息传递、DNA复制和基因转录等都有密切关系。
5. 细胞核与染色体细胞核是遗传物质储存的场所,也是遗传信息转录的场所。染色质和染色体是遗传物质的载体,核仁是转录rRNA和装配核糖体大小亚基的场所,核孔复合体是核质之间物质交换和信息交流的通道。
细胞核与染色体的研究历来是经典细胞学的重点,也是细胞遗传学的核心部分。染色质结构的动态变化与基因表达及其调控的关系,是现代细胞生物学的核心课题之一,也是*活跃的热门课题。DNA分子的甲基化与组蛋白修饰在基因表达调控中的作用,即表观遗传学的研究也日益受到重视。核膜和核孔复合体选择性运输蛋白质机制的研究,取得了新的进展。
6. 细胞通讯所有细胞都能感应所处环境的各种刺激并产生应答,从而适应环境而与环境协调一致,这是细胞社会性的重要方面。不同细胞生活方式各不相同,但信号转导的生化过程却惊人地相似,细菌、真菌、植物和动物使用相似的蛋白质和多蛋白质组合来感应和传递信号。
信号分子与受体相互作用的机制、受体与信号跨膜转导机制、细胞内信号传递途径与网络调控是细胞信号转导的基本内容和研究热点。
7. 细胞增殖及其调控细胞增殖是细胞生命活动的基本特征,是生命繁衍和生长发育的基础。研究细胞增殖的基本规律及其调控机制,不仅是控制生物生长发育的基础,也是研究细胞癌变发生及逆转的重要途径。
目前主要从两方面进行研究,一是寻找控制细胞增殖的因子,并阐明它们的作用机制;各种生长因子的发现及其作用机制的揭示,是这一领域的重要进展。二是寻找控制细胞增殖的关键基因,并通过调节基因产物来控制细胞的增殖;周期蛋白(cyclin)与周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, Cdk)的调控机制,是这一领域的重大发现;癌基因和抑癌基因也与细胞增殖有关。
8.细胞分化及其调控细胞分化是生物发育的基础,细胞分化的本质是基因选择性地表达。
一个受精卵如何发育为复杂的有机体,是生物学*引人入胜的课题。近年来,克隆羊的成功、人胚胎干细胞的体外建系、诱导多能干细胞(iPScell)的成功、体细胞“去分化”和“转分化”即重编程的研究,使人们对细胞分化机制的了解,达到了****的深度,并由此产生了干细胞生物学,开辟了“再生医学”这一新的生物医学领域,异体移植产生排异反应的这一医学难题终于有望被攻克。
9.细胞衰老与细胞死亡
细胞衰老是机体衰老的基础和直接原因,机体衰老是细胞衰老的反映,机体的死亡则往往是由于重要细胞如脑细胞、心肌细胞的死亡引起的。所以,细胞衰老研究是研究人与动植物寿命的基础。
随着人口的老龄化和老年性疾病的增多,细胞衰老研究将成为21世纪的热门课题。关于衰老的机制,科学家提出了端粒衰老学说、活性氧氧化损伤学说等,近年来科学家试图寻找“衰老基因”及相关的细胞信号通路。
10.干细胞与细胞工程细胞工程是细胞生物学与发育生物学和遗传学的交叉领域,也是生物工程的重要组成部分,它不仅对工农业生产和医学实践有重要价值,而且也是认识细胞生命活动规律的重要途径。
通过体细胞杂交而获得的单克隆抗体技术,是细胞工程*富创造性的工作范例。近年来兴起的哺乳动物体细胞克隆技术,iPS和细胞重编程技术,干细胞工程技术,是细胞工程技术研究的热点领域。
第二节 细胞生物学发展简史
现代细胞生物学已发展到很高的水平,远非经典的细胞学可比。但遵循科学发展的规律,我们仍有必要重温一下历史,这有助于我们了解细胞生物学学科形成的过程及未来的发展趋势。
细胞生物学的发展简史大致可分为以下几个阶段。
一、细胞的发现
细胞通常是很微小的结构,超出了我们肉眼分辨的极限。所以,显微镜发明以前,我们是不可能看到细胞的。
*早的显微镜出现于1590年,由荷兰眼镜商Hans Janssen和他的儿子Zacharias Janssen制作完成。它由两个凸透镜组成,其长度超过1.83m,是在当时制作放大镜和望远镜的基础上发展起来的。
1665年,英国科学家胡克(Robert Hooke)用自制的显微镜(放大倍数为40~140倍)观察了软木塞(栓皮栎的树皮)的薄片,第*次描述了植物细胞的结构,并首次借用拉丁文“cellar”(小室)这个词来描述他看到的类似蜂巢的封闭小室。这个描述首次出现在1665年他发表的著作《显微图谱》(Micrographia)中。后来英文用“cell”这个词,中文恰当地翻译为“细胞”。事实上,胡克观察到的只是细胞壁,是由其内部活的植物细胞死亡后遗留下来的,但“cell”这个名词一直沿用至今,人们也就认为细胞的发现是在1665年(图01)。
图0-1 细胞的发现
A.胡克使用的复式显微镜(双透镜),插图是胡克绘制的显微镜下软木薄片呈蜂窝状结构的细胞;B.列文虎克使用的显微镜(单透镜)
第*个发现活细胞的人是与胡克同时代的荷兰科学家列文虎克(Antony van Leeuwenhoek)。1674年,他用自制的显微镜(放大倍数达270倍)观察到池塘水滴中的原生动物细胞、哺乳动物和人的精子、鲑鱼的红细胞核、牙垢中的细菌等。此后,虽然对细胞观察的资料不断增加,但在长达160多年的历史中,人们对细胞的知识以及它与有机体的关系没有进行科学的概括,也没有上升到具有普遍意义的理论高度。
二、细胞学说的创立
1838年,德国植物学家施莱登(Matthias Jakob Schleiden)发表了《植物发生论》,指出植物是由一个细胞的胚胎发育而来;植物虽然含有不同结构的组织,但都是由细胞构成的。1839年,德国动物学家施旺(Theodor Schwann)——施莱登的同事,发表了《关于动植物的结构和生长的一致性的显微研究》论文,指出动植物都是细胞的集合物。施旺和施莱登共同提出:一切动物、植物都是由细胞构成的,细胞是一切动植物体的基本单位,这就是著名的“细胞学说”(cell theory)。恩格斯把细胞学说、能量转化和守恒定律、进化论并称为19世纪自然科学的“三大发现”。达尔文的进化论解释了生命的起源和多样性,而细胞学说指明了生物同一性的细胞学基础,因而大大推进了人类对自然界的认识,促进了自然科学和哲学的进步。
“细胞学说”的基本内容是:① 所有生物都是由一个或多个细胞构成。② 细胞是生物体的基本结构单位。③ 新的细胞通过已存在的细胞繁殖产生。在后来的十几年当中,“细胞学说”被迅速推广到生物学许多领域的研究中,起到了巨大的促进和指导作用,这一学说本身也迅速得到充实、发展和完善,施莱登和施旺在不少细节上的谬误也被纠正。如施莱登曾认为,细胞的繁殖是新细胞在老细胞的核中产生,通过细胞崩解而完成。这种看法在1840年被一系列学者的研究所修正,认识到细胞的繁殖是通过某种形式的“分裂”而完成的,尤其是德国医生和病理学家魏尔肖(Rudolf Virchow)在1855年指出“细胞只能来自细胞”,他还提出机体的一切病理表现都是基于细胞的损伤。活的生物不会“自然发生”,只能来自那些已经存在的生物,这个推断经过激烈的争辩,*后于19世纪60年代被法国科学家巴斯德 (Louis Pasteur)的实验所证实。
三、经典细胞学阶段
细胞学说建立以后,科学家掀起了对多种细胞进行广泛观察与描述的高潮,主要细胞器和细胞分裂活动被发现,构成了经典细胞学阶段,主要指19世纪*后的25年。
1. 原生质理论的提出1840年Jan E.Pukinje首次将动物细胞的内含物命名为原生质(protoplasm),1846年von Mohl首次把植物细胞的内含物也命名为原生质;1861年Max Schultze提出原生质理论,认为:“细胞是赋有生命特征的一团原生质,其中有一个核。”
2. 细胞器的发现随着显微镜分辨率的提高及石蜡切片法和各种染色方法的发明,多种细胞器相继被发现,如1883年Edouard van Beneden和Theodor Boveri发现中心体,1894年Richard Altmann发现线粒体,1898年Camillo Golgi发现了高尔基体。
3. 细胞分裂研究19世纪70年代,Walther Flemming在动物细胞中、Eduard Strasburger在植物细胞中发
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第*篇 医学细胞生物学概论
绪论
学习要点
掌握:细胞生物学的概念。
熟悉:细胞生物学与医学的关系。
了解:细胞生物学的研究内容和发展简史。
地球上所有的生物都是由细胞构成的(病毒除外)。在我们的世界里,没有什么比活细胞更令人感到惊讶:微小、脆弱,却又复杂得不可思议,分布在地球的每个角落。正如一滴水可以折射太阳的光辉,一个细胞蕴涵了所有生命的奥秘。细胞生物学就是从一个细胞的结构和功能入手,试图揭示所有生命现象奥秘的学科。
第*节 细胞生物学概念与研究内容
一、细胞生物学的概念
早在19世纪30年代,科学家借助于光学显微镜就发现,所有生物都是由微小的细胞构成的。细胞是由膜包围着的一团原生质,其中有一个核,即细胞是由细胞膜、细胞质、细胞核三部分构成的。科学家逐步建立了细胞学(cytology)。
20世纪50年代,由于电子显微镜的发明和应用,科学家可以分辨细胞膜的结构,他们发现在细胞质内有很多只有在电子显微镜下才能看到的细微结构——亚显微结构,由于分子生物学技术的应用,可以明确这些亚显微结构的分子组成。在此基础上,科学家对细胞的各种生物学现象进行了研究和系统的解释,细胞学也逐步发展为细胞生物学。
概括起来说,细胞生物学(cell biology)就是运用物理、化学技术和分子生物学方法,从细胞整体、显微、亚显微和分子等各级水平上研究细胞结构、功能及生命活动规律的学科。
在我国基础科学发展规划中,细胞生物学、分子生物学、神经生物学和生态学被列为生命科学的四大基础学科,反映了现代生物学(modern biology)的发展趋势。通过对细胞生命现象的探索,使细胞生物学、遗传学和分子生物学成为现代生物学的“重叠核心学科”(overlapping core discipline)。
20世纪50年代以来,绝大多数诺贝尔生理学或医学奖,以及相当一部分诺贝尔化学奖,都授予了从事细胞生物学研究的科学家,可见细胞生物学的重要性。其中,2012年的诺贝尔化学奖授予了从事G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor)研究的美国科学家——杜克大学医学中心的Robert J.Lefkowitz和斯坦福大学医学院的Brian K.Kobilka;而生理学或医学奖则授予了从事“已分化细胞的重编程”研究的科学家——英国剑桥大学的细胞生物学教授John B.Gurdon和日本京都大学的Shinya Yamanaka教授,彰显了细胞生物学作为现代生物学领军学科的活力与气势。框01“已分化细胞的重编程”和iPS细胞我们知道,受精卵细胞具有“全能性”,可以分化为生物体各种类型的细胞。而已经分化了的细胞,如皮肤成纤维细胞,却不具有这样的“全能性”。那么,已分化细胞,是否可以“重编程”从而恢复其“全能性”呢?
日本科学家Shinya Yamanaka教授于2006年证明,只要转入4个简单的基因(Oct3/4、 Sox2、 cMyc和 Klf4)就可以将体外培养的皮肤成纤维细胞,逆转为诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPScell),这种iPS细胞在形态和功能上都具有受精卵的“全能性”,可以分化为各种类型的细胞,如成纤维细胞、神经细胞、肠细胞等。这表明,只要打开少数几个基因表达的“分子开关”,就可以实现已分化细胞的重编程,使之恢复到“全能性”的状态。
iPS细胞的试验成功,对于理解细胞的“全能性”、细胞分化发育的机制、细胞“重编程”的机制、解决异体移植引起的排异反应这一医学难题,都具有十分深远的影响。Shinya Yamanaka教授因此被授予2012年诺贝尔生理学或医学奖。
我国科学家在iPS细胞研究中也取得了一流的业绩。2009年,中国科学院动物研究所周琪等通过四倍体囊胚法第*次用iPS细胞获得了有繁殖能力的小鼠,将iPS研究推进到一个新的高度。2011年,中国科学院生化细胞所惠利健等人通过转入Gata4、Hnf1a和Foxa3三个基因,并使p19Arf基因失活,将小鼠尾巴的成纤维细胞直接转化为功能性肝细胞(本书编委何志颖为主要完成人之一),这是iPS研究的又一重大突破,该成果被评为2011年度“中国科学十大进展”之一。
参考文献:
Kazutoshi Takahashi et al. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors.Cell, 2006, 126:663676.
Xiao-yang Zhao et al.iPS cells produce viable mice through tetraploid complementation.Nature, 2009, 461(7260):8690.
Pengyu Huang et al.Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors.Nature, 2011, 475(7356):386389.
单细胞生物仅由一个细胞构成,多细胞生物通常是由一个受精卵经过细胞生长、分裂、分化而成。早在1925年,著名生物学家Wilson就指出:“所有生物学问题的答案,*终都要到细胞中去寻找。因为所有生命体都是——或曾经是——个细胞。”
*为神秘的人类思维活动是靠人脑的1012个细胞及其相互协调而进行的;一切疾病的发病机制,都是以细胞病变为基础的;而治*疾病的所有药物,*终都作用于人体相关的靶细胞。以基因工程和蛋白质工程为核心的现代生物技术,都是以细胞操作为基础来进行的。细胞生物学与农业、林业、医学、生物技术的发展都密切相关,细胞生物学将在解决人类面临的重大问题、促进经济和社会发展,发挥越来越重要的作用。
二、细胞生物学的研究内容
细胞生物学的研究与教学内容通常可分为细胞的起源和进化、细胞的结构与功能、细胞的社会性、细胞的生命现象、干细胞与细胞工程五大部分。其中,细胞的结构与功能和细胞的社会性、细胞的生命现象是相互渗透、紧密联系的,很难割裂开。从20世纪60年代开始,细胞亚显微结构的研究成果充实和拓宽了细胞结构与功能的知识范畴,因此教材中细胞结构与功能相关知识所占比例较多。从70年代中期开始,分子生物学概念、内容与方法的引入,不仅使细胞结构和功能的研究更加深入,对细胞重大生命活动规律及其调控机制的研究也取得了巨大进展,丰富和改变了细胞生物学的知识结构。干细胞与细胞工程则是运用细胞生物学和分子生物学等方法,按照人们的需要对细胞遗传性状进行人为的修饰,以获得细胞相关产品的综合技术体系。细胞的起源与进化是一个古老的课题,DNA测序和序列分析,为这一课题提供了新的有力的证据。
当前细胞生物学研究与教学内容大致可归纳为以下十个领域。
1. 细胞的起源与进化细胞的起源与进化研究是重要的理论问题,也是难度很大的研究课题。目前认为,地球上所有生物的细胞都是从一个共同的祖先细胞进化而来的。估计这个祖先细胞距今38亿年,通过基因突变,它的后代逐渐趋异,使地球上每个角落都充满着生命。*初祖先细胞的形成经历了漫长的过程,并逐渐进化为原核细胞、真核细胞和多细胞生物。现代人类的出现是近15万年的事件。表01列出了基于目前的认识而推断的细胞起源与进化的时间表。
表0-1 推断的细胞起源与进化时间表
2. 细胞生物学的研究技术和方法细胞生物学的研究技术和方法主要包括细胞形态学观察技术、细胞的分离和体外培养技术、细胞内组分的分离和检测技术以及核酸和蛋白质分子的研究技术等。技术的进步在细胞生物学的建立和发展中起着不可替代的作用。经典的技术和方法在不断地改进和完善,新的技术和方法不断涌现,从而有力地推动着细胞生物学发展成为现代生物学的领军学科。
3. 细胞膜和细胞器细胞膜是细胞*重要的结构之一。细胞膜的出现是生命起源的关键事件。包括细胞核在内的绝大部分细胞器,都是以生物膜(细胞膜和细胞器膜的总称)为基础而构建的。
基因组学研究表明,人类基因组约1/3的基因用于编码膜蛋白,种类之多超乎想象。其中,位于细胞膜上的气味分子受体大约有1000种,由1000个不同基因编码,约占人类基因总数的3%,它们决定了人类的嗅觉。尽管气味分子受体只有1000种,但它们可以产生大量的组合,形成大量的气味模式,所以人们能辨别和记忆约1万种不同的气味。
生物膜上不同的蛋白质与细胞生命活动密切相关,如物质的穿膜运输、能量转换、细胞识别、细胞信号转导等。人体的视觉形成、嗅觉形成、味觉形成、听觉形成等都与膜蛋白的结构变化直接相关。解析膜蛋白的结构,特别是膜蛋白的三维结构等成为研究的热点,并取得了巨大进展。
细胞器的研究一直是认识细胞结构和功能的重要组成部分。细胞内膜系统的内质网、高尔基体与溶酶体在结构和功能上的相互联系,特别是分泌性蛋白的合成、加工和运输,细胞内囊泡类型和运输的机制,溶酶体酶蛋白的合成、加工和分选,都取得了新的研究进展。线粒体和叶绿体的能量转换机制的研究,已经非常深入。
4. 细胞骨架体系细胞骨架体系是细胞生物学的一个重要研究领域。狭义的细胞骨架仅指细胞质骨架,而广义的细胞骨架还包括细胞核骨架、细胞膜骨架和细胞外基质。
细胞骨架体系的研究越来越受到重视。因为细胞骨架体系与细胞运动、细胞形态维持、细胞内大分子的运输、细胞信息传递、DNA复制和基因转录等都有密切关系。
5. 细胞核与染色体细胞核是遗传物质储存的场所,也是遗传信息转录的场所。染色质和染色体是遗传物质的载体,核仁是转录rRNA和装配核糖体大小亚基的场所,核孔复合体是核质之间物质交换和信息交流的通道。
细胞核与染色体的研究历来是经典细胞学的重点,也是细胞遗传学的核心部分。染色质结构的动态变化与基因表达及其调控的关系,是现代细胞生物学的核心课题之一,也是*活跃的热门课题。DNA分子的甲基化与组蛋白修饰在基因表达调控中的作用,即表观遗传学的研究也日益受到重视。核膜和核孔复合体选择性运输蛋白质机制的研究,取得了新的进展。
6. 细胞通讯所有细胞都能感应所处环境的各种刺激并产生应答,从而适应环境而与环境协调一致,这是细胞社会性的重要方面。不同细胞生活方式各不相同,但信号转导的生化过程却惊人地相似,细菌、真菌、植物和动物使用相似的蛋白质和多蛋白质组合来感应和传递信号。
信号分子与受体相互作用的机制、受体与信号跨膜转导机制、细胞内信号传递途径与网络调控是细胞信号转导的基本内容和研究热点。
7. 细胞增殖及其调控细胞增殖是细胞生命活动的基本特征,是生命繁衍和生长发育的基础。研究细胞增殖的基本规律及其调控机制,不仅是控制生物生长发育的基础,也是研究细胞癌变发生及逆转的重要途径。
目前主要从两方面进行研究,一是寻找控制细胞增殖的因子,并阐明它们的作用机制;各种生长因子的发现及其作用机制的揭示,是这一领域的重要进展。二是寻找控制细胞增殖的关键基因,并通过调节基因产物来控制细胞的增殖;周期蛋白(cyclin)与周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, Cdk)的调控机制,是这一领域的重大发现;癌基因和抑癌基因也与细胞增殖有关。
8.细胞分化及其调控细胞分化是生物发育的基础,细胞分化的本质是基因选择性地表达。
一个受精卵如何发育为复杂的有机体,是生物学*引人入胜的课题。近年来,克隆羊的成功、人胚胎干细胞的体外建系、诱导多能干细胞(iPScell)的成功、体细胞“去分化”和“转分化”即重编程的研究,使人们对细胞分化机制的了解,达到了****的深度,并由此产生了干细胞生物学,开辟了“再生医学”这一新的生物医学领域,异体移植产生排异反应的这一医学难题终于有望被攻克。
9.细胞衰老与细胞死亡
细胞衰老是机体衰老的基础和直接原因,机体衰老是细胞衰老的反映,机体的死亡则往往是由于重要细胞如脑细胞、心肌细胞的死亡引起的。所以,细胞衰老研究是研究人与动植物寿命的基础。
随着人口的老龄化和老年性疾病的增多,细胞衰老研究将成为21世纪的热门课题。关于衰老的机制,科学家提出了端粒衰老学说、活性氧氧化损伤学说等,近年来科学家试图寻找“衰老基因”及相关的细胞信号通路。
10.干细胞与细胞工程细胞工程是细胞生物学与发育生物学和遗传学的交叉领域,也是生物工程的重要组成部分,它不仅对工农业生产和医学实践有重要价值,而且也是认识细胞生命活动规律的重要途径。
通过体细胞杂交而获得的单克隆抗体技术,是细胞工程*富创造性的工作范例。近年来兴起的哺乳动物体细胞克隆技术,iPS和细胞重编程技术,干细胞工程技术,是细胞工程技术研究的热点领域。
第二节 细胞生物学发展简史
现代细胞生物学已发展到很高的水平,远非经典的细胞学可比。但遵循科学发展的规律,我们仍有必要重温一下历史,这有助于我们了解细胞生物学学科形成的过程及未来的发展趋势。
细胞生物学的发展简史大致可分为以下几个阶段。
一、细胞的发现
细胞通常是很微小的结构,超出了我们肉眼分辨的极限。所以,显微镜发明以前,我们是不可能看到细胞的。
*早的显微镜出现于1590年,由荷兰眼镜商Hans Janssen和他的儿子Zacharias Janssen制作完成。它由两个凸透镜组成,其长度超过1.83m,是在当时制作放大镜和望远镜的基础上发展起来的。
1665年,英国科学家胡克(Robert Hooke)用自制的显微镜(放大倍数为40~140倍)观察了软木塞(栓皮栎的树皮)的薄片,第*次描述了植物细胞的结构,并首次借用拉丁文“cellar”(小室)这个词来描述他看到的类似蜂巢的封闭小室。这个描述首次出现在1665年他发表的著作《显微图谱》(Micrographia)中。后来英文用“cell”这个词,中文恰当地翻译为“细胞”。事实上,胡克观察到的只是细胞壁,是由其内部活的植物细胞死亡后遗留下来的,但“cell”这个名词一直沿用至今,人们也就认为细胞的发现是在1665年(图01)。
图0-1 细胞的发现
A.胡克使用的复式显微镜(双透镜),插图是胡克绘制的显微镜下软木薄片呈蜂窝状结构的细胞;B.列文虎克使用的显微镜(单透镜)
第*个发现活细胞的人是与胡克同时代的荷兰科学家列文虎克(Antony van Leeuwenhoek)。1674年,他用自制的显微镜(放大倍数达270倍)观察到池塘水滴中的原生动物细胞、哺乳动物和人的精子、鲑鱼的红细胞核、牙垢中的细菌等。此后,虽然对细胞观察的资料不断增加,但在长达160多年的历史中,人们对细胞的知识以及它与有机体的关系没有进行科学的概括,也没有上升到具有普遍意义的理论高度。
二、细胞学说的创立
1838年,德国植物学家施莱登(Matthias Jakob Schleiden)发表了《植物发生论》,指出植物是由一个细胞的胚胎发育而来;植物虽然含有不同结构的组织,但都是由细胞构成的。1839年,德国动物学家施旺(Theodor Schwann)——施莱登的同事,发表了《关于动植物的结构和生长的一致性的显微研究》论文,指出动植物都是细胞的集合物。施旺和施莱登共同提出:一切动物、植物都是由细胞构成的,细胞是一切动植物体的基本单位,这就是著名的“细胞学说”(cell theory)。恩格斯把细胞学说、能量转化和守恒定律、进化论并称为19世纪自然科学的“三大发现”。达尔文的进化论解释了生命的起源和多样性,而细胞学说指明了生物同一性的细胞学基础,因而大大推进了人类对自然界的认识,促进了自然科学和哲学的进步。
“细胞学说”的基本内容是:① 所有生物都是由一个或多个细胞构成。② 细胞是生物体的基本结构单位。③ 新的细胞通过已存在的细胞繁殖产生。在后来的十几年当中,“细胞学说”被迅速推广到生物学许多领域的研究中,起到了巨大的促进和指导作用,这一学说本身也迅速得到充实、发展和完善,施莱登和施旺在不少细节上的谬误也被纠正。如施莱登曾认为,细胞的繁殖是新细胞在老细胞的核中产生,通过细胞崩解而完成。这种看法在1840年被一系列学者的研究所修正,认识到细胞的繁殖是通过某种形式的“分裂”而完成的,尤其是德国医生和病理学家魏尔肖(Rudolf Virchow)在1855年指出“细胞只能来自细胞”,他还提出机体的一切病理表现都是基于细胞的损伤。活的生物不会“自然发生”,只能来自那些已经存在的生物,这个推断经过激烈的争辩,*后于19世纪60年代被法国科学家巴斯德 (Louis Pasteur)的实验所证实。
三、经典细胞学阶段
细胞学说建立以后,科学家掀起了对多种细胞进行广泛观察与描述的高潮,主要细胞器和细胞分裂活动被发现,构成了经典细胞学阶段,主要指19世纪*后的25年。
1. 原生质理论的提出1840年Jan E.Pukinje首次将动物细胞的内含物命名为原生质(protoplasm),1846年von Mohl首次把植物细胞的内含物也命名为原生质;1861年Max Schultze提出原生质理论,认为:“细胞是赋有生命特征的一团原生质,其中有一个核。”
2. 细胞器的发现随着显微镜分辨率的提高及石蜡切片法和各种染色方法的发明,多种细胞器相继被发现,如1883年Edouard van Beneden和Theodor Boveri发现中心体,1894年Richard Altmann发现线粒体,1898年Camillo Golgi发现了高尔基体。
3. 细胞分裂研究19世纪70年代,Walther Flemming在动物细胞中、Eduard Strasburger在植物细胞中发