商品详情
书名：哈里森内分泌学(中文翻译版 原书第3版)
定价：150.0
ISBN：9787030559951
作者：(美)拉里·詹姆逊(J. Larry Jameson)
版次：1
出版时间：2018-04
内容提要：
本书为世界级内分泌学经典专著，由上海中山医院著名内分泌学专家胡仁明教授领衔翻译，多名内分泌专家共同参与，全书包括6部分，29章，分别介绍了总论，垂体、甲状腺和肾上腺疾病，生殖内分泌学，糖尿病、肥胖和脂代谢疾病，多发性内分泌系统疾病，骨和钙代谢疾病，*后是临床相关的重要检查参考值和自测题，并进行了详尽的解析，用于强化理解全书的重点和难点。
目录：
CONTENTS
目录
第*部分 总论 1
第1章 内分泌学总论 3
第二部分 垂体、甲状腺和肾上腺疾病 15
第2章 下丘脑-腺垂体疾病 17
第3章 神经垂体疾病 45
第4章 甲状腺疾病 55
第5章 肾上腺皮质疾病 85
第6章 嗜铬细胞瘤 109
第三部分 生殖内分泌学 117
第7章 性分化异常 119
第8章 睾丸和男性生殖系统疾病 129
第9章 睾丸癌 147
第10章 女性生殖系统疾病、不孕症与节育 153
第11章 月经失调与盆腔疼痛 166
第12章 绝经过渡期及绝经后的激素疗法 171
第13章 多毛症与女性男性化 179
第14章 妇科恶性肿瘤 184
第15章 性功能障碍 191
第四部分 糖尿病、肥胖和脂代谢疾病 199
第16章 肥胖生物学 201
第17章 肥胖的评估和管理 209
第18章 代谢综合征 216
第19章 糖尿病 222
第20章 低血糖症 260
第21章 脂蛋白代谢异常 267
第五部分 多发性内分泌系统疾病 285
第22章 胃肠道和胰腺内分泌肿瘤 287
第23章 多发性内分泌系统疾病 305
第24章 内分泌性副瘤综合征 315
第六部分 骨和钙代谢疾病 321
第25章 健康和疾病状态下骨和矿物质代谢 323
第26章 高钙血症及低钙血症 337
第27章 甲状旁腺疾病及钙稳态 341
第28章 骨质疏松症 371
第29章 变形性骨炎和其他骨发育不全 388
附录A 临床上重要的检验项目及参考值 398
附录B 复习和自测题及答案 413
在线试读：
第*部分 总论
第1章 内分泌学总论
Chapter1 J. Larry Jameson
掌握内分泌紊乱需要广泛理解中间代谢、生殖生理、骨代谢及生长发育，因此，要从事内分泌学就必须先掌握激素的分泌与作用及其反馈调节原理等基本概念。内分泌系统的主要评估手段是激素浓度测定，它为临床医师提供有价值的诊断依据。一旦做出了正确诊断，大多数内分泌疾病治*是有效的。激素不足引起的内分泌疾病可用生理剂量激素进行替代治*；而激素过多导致的分泌病，通常由良性腺瘤引起，治*方法为手术摘除或用药物降低激素水平。
内分泌学的范围
内分泌学的研究对象是腺体及其产生的激素。“内分泌（endocrine）”一词由starling**，意谓向体内分泌激素，以与向体外或管腔（如胃肠道）分泌激素（exocrine）相区别。“激素”一词源于希腊语，其意为“使之兴奋”，它真切地描述了激素的作用，如引起细胞反应及通过反馈机制调节生理过程。
与内科学中其他许多专科不同，内分泌系统无法严格按照解剖走向来界定。经典的内分泌腺（垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺及性腺）通过神经系统、激素、细胞因子及生长因子和其他器官进行广泛联系。除传统的突触功能外，大脑还产生大量肽类激素，由此而产生了一个新的学科——神经内分泌学。垂体激素的分泌主要由中枢神经系统（central nervous system，CNS）通过下丘脑释放因子进行调节（第2章）。肾上腺髓质和胰岛激素的生成则由周围神经系统调节。免疫系统和内分泌系统间也有密切联系。皮质醇，一种肾上腺分泌的糖皮质激素，是一种强有力的免疫抑制剂。细胞因子和白细胞介素（interleukins，ILs）对垂体、肾上腺、甲状腺及性腺等的功能均有重要影响。常见的内分泌疾病，如自身免疫性甲状腺疾病和1型糖尿病系由免疫监视和免疫耐受功能紊乱所致；较少见的内分泌疾病，如多发性内分泌腺功能减退、Addison病及淋巴细胞性垂体炎等也与免疫紊乱有关。
内分泌系统与机体其他系统在生理过程中存在交互作用，使激素的作用在某些时候变得模糊。如激素在维持血压、血容量和外周阻力等心血管系统功能方面有重要作用。血管活性物质，如儿茶酚胺类、血管紧张素Ⅱ、内皮素及一氧化氮等，除了在其他组织中有多种作用外，也与血管张力的动态改变有关。心脏是心房钠尿肽的主要来源，后者以经典的内分泌模式促使远端靶器官（肾脏）排钠。红细胞生成素是一种传统的激素，在肾合成后进入血液循环刺激骨髓产生红细胞。肾是构成完整肾素-血管紧张素轴的必需部分（参见第5章），也是甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、盐皮质激素和抗利尿激素等多种激素的一个主要靶器官。胃肠道产生数量惊人的肽类激素，如胆囊收缩素、胃饥饿素（ghrelin）、胃泌素、促胰液素和血管活性肠肽及许多其他激素。脂肪组织产生瘦素，瘦素具有调控食欲中枢的作用。类癌和胰岛肿瘤可分泌过量的此类激素，产生相应的特异临床症状（参见第22章）。许多胃肠道激素在中枢神经系统中也有合成，对于它们的功能目前知之甚少。如抑制素、胃饥饿素和瘦素等，已被应用到科学研究和临床实践中，是基于其功能特点，而非其组织来源。
在研究激素受体的特性时，常会意外发现它与一些非内分泌因子有关。如生长激素（growth hormone，GH）受体和瘦素受体是细胞因子受体家族的成员。G蛋白偶联受体（the G protein-coupled receptors，GPCRs）介导许多肽类激素作用，参与视觉、嗅觉及神经传导等多种生理过程。
激素的性质
激素可以分为五大类：①氨基酸衍生物如多巴胺、儿茶酚胺和甲状腺素；②小分子神经肽如促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）、促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）、生长激素抑制素、抗利尿激素；③大分子蛋白质如胰岛素、促黄体激素（luteinizing hormone，LH）和PTH，由经典内分泌腺产生；④类固醇激素如皮质醇和雌激素，由具有胆固醇结构的前体物合成；⑤维生素衍生物如维生素A（类视黄醇）和维生素D。大多数肽类生长因子作用于局部，与激素具有相同的作用。一般情况下，氨基酸衍生物和肽类激素作用于细胞表面的膜受体。类固醇、甲状腺激素、维生素D及维生素A为脂溶性激素，作用于细胞内的核受体。
激素和受体家族
许多激素及受体可以归类到各个家族中，以此来反映它们结构上的相似性（表1-1）。这些家族在进化过程中产生了各种不同但又高度选择的激素作用途径。通过对这些相互关系的认识，可以从已获得一种激素或受体的信息去推测该家族其他成员的相关信息。
糖蛋白激素家族，包括促甲状腺激素释放激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、LH和人绒促性腺素（human chorionic gonadotropin，hCG），显示着它们之间的许多相关特性。糖蛋白激素是异二聚体，具有相同的α亚基；但β亚基则各不相同，使各种激素各有其特定的生物学功能。各种β亚基的三维结构基本相似，表现在决定蛋白质空间构象的二硫键位置的保守性。对多个物种的β亚基基因进行克隆，结果提示该家族起源于共同的远古基因，可能是通过基因复制和随后的趋异作用而进化产生了新的生物学功能。当激素家族扩大和趋异时，如果衍生出新的生物学功能，那么它们的受体也必然有相应的进化。如GPCRs家族中，每一种糖蛋白激素都有其相应的受体。这些受体结构相似，每一种受体都与Gs α信号通路相联。然而，激素与受体之间的结合也可存在极低程度的重叠。如TSH与其受体的结合具有高度特异性，但它与LH和FSH受体之间也存在极低程度的交互作用。虽然如此，激素与其他受体的交叉反应仍可产生轻微的生理效应。妊娠期高浓度的hCG可刺激TSH受体，使甲状腺素水平增*。
胰岛素、胰岛素样生长因子Ⅰ（insulin-like growth factor I，IGF-I）和IGF-Ⅱ结构相似，这一点在比较它们的蛋白质原时*为明显。与糖蛋白激素的高度特异性不同，胰岛素/IGF家族成员之间存在中等程度的交叉反应。某些肿瘤（如肉瘤）产生的高浓度IGF-Ⅱ前体物可引起低血糖，部分是由于它与胰岛素受体及IGF-I受体的结合（参见第24章）。高浓度的胰岛素也可与IGF-I受体结合，这或许可用以解释严重胰岛素抵抗时的某些临床表现。
另一个关于激素与受体间交叉反应的重要例子见于PTH和甲状旁腺激素相关多肽（parathyroid hormone related peptide，PTHrP）（参见第27章）。PTH由甲状旁腺产生，而高水平PTHrP可出现于发育期，也可由多种肿瘤分泌（参见第24章）。这些激素具有相似的氨基酸序列，尤其是在氨基末端。两者都能与骨骼及肾的PTH受体结合。因此，它们之中任一种过多均能引起高钙血症和低磷酸盐血症，单靠血清化学分析很难将甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤引起的高钙血症区分开来。但是，现已建立敏感而特异的PTH和PTHrP测定法，使这两种疾病的区分变得较为容易。
根据核受体上针对DNA结合位点的功能区的特异性，该家族可再分为与类固醇结合的1型受体（GR、MR、AR、ER、PR）和与甲状腺激素、维生素D、视黄酸或脂质衍生物结合的2型受体（TR、VDR、RAR、PPAR）。核受体中的某些功能区高度保守，如锌指蛋白DNA结合区。然而，这一功能区中选择性的氨基酸差异使它们能够识别特定的DNA序列。核受体的激素结合功能区的可变性较大，使许多小分子能够与不同的核受体相结合。除了极少数例外，激素与某一类型核受体的结合具有高度特异性。例外之一是糖皮质激素和盐皮质激素受体的高度相关。盐皮质激素受体对糖皮质激素也有高度的亲和力，但位于肾小管细胞中的11β-羟类固醇脱氢酶可使糖皮质激素失活，结果是该受体仅对盐皮质激素如醛固酮产生效应。但有时糖皮质激素的浓度极高，如Cushing综合征，使其降解通路饱和，此时过量的皮质醇即能产生盐皮质激素作用（保钠排钾）。这一现象在异位促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）综合征中尤为显著（参见第5章）。另一个核受体特异性不高的例子为雌激素受体。雌激素受体可与许多化合物相结合，其中有些与具有高亲和力的雌二醇在结构上相似性极小；这一特性使之易受“环境雌激素”激活，如白藜芦醇、辛基酚及许多其他芳香族碳氢化合物。然而，这种特异性的不足也使人们能够合成一系列临床有效的拮抗剂（如他莫昔芬）及选择性雌激素反应调节剂（selective estrogen response modulators，SERMs）如雷洛昔芬。这些化合物使受体形成独特的构象，改变了受体与转录元件的相互作用（见后文），从而发挥出特有的作用。
表1-1 膜受体家族及其信号通路
IP3.三磷酸肌醇；IRS.胰岛素受体底物；MAP.有丝分裂原激活蛋白；MSH.促黑素细胞激素；NGF.神经生长因子；PI.磷脂酰肌醇；RSK.核糖体S6激酶；TGF-β.转化生长因子β。所有其他缩写，见正文
激素的合成与加工
肽类激素及其受体系通过经典的基因表达途径合成：转录→mRNA→蛋白→转译后蛋白加工→细胞内分选及随后的细胞膜整合或分泌。
许多激素存在于大分子多肽前体物中，通过蛋白水解作用生成有生物活性的激素，如阿片促黑素皮质素原（proopiomelanocortin，POMC）→ACTH；胰高血糖素原→胰高血糖素；胰岛素原→胰岛素；甲状旁腺素原→甲状旁腺素等。在许多情况下，如POMC和胰高血糖素原，其前体物能产生多种具有生物活性的肽段。激素前体物一般是无生物活性，这可能又增加了另一层激素活性调控机制。激素前体物的转化不但发生在肽类激素，某些类固醇激素（睾酮→二氢睾酮）和甲状腺激素（T4→T3）也是如此。
激素前体物的加工与细胞内的分选途径是紧密联系在一起的。分选途径将蛋白转运至相应的囊泡及酶处，经特定的剪切、折叠后，转运至分泌囊泡。要分泌的激素在氨基末端信号肽的引导下转运越过内质网，随后信号肽被切除。细胞表面的受体通过疏水性氨基酸片段插入细胞膜的脂质双分子层内。激素和受体在经过高尔基体与内质网时，要经受多种翻译后修饰，如糖基化和磷酸化，其蛋白质构象，循环半衰期及生物活性均可能发生改变。
绝大多数类固醇激素的前体物是胆固醇，经多次代谢后形成前者。睾酮（参见第8章）、雌二醇（参见第10章）、皮质醇（参见第5章）和维生素D（参见第25章）的合成需要经过受控的多级酶促反应，大量的合成步骤使得类固醇合成容易受到多种遗传及获得性疾病的影响。
虽然内分泌基因中的DNA调节元件与其他许多基因中的相似，但其他激素对它们的精确控制还需要有特殊的激素反应元件。如甲状腺素通过甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR），核受体家族成员之一，直接抑制TSH基因。类固醇合成酶基因的表达需要特殊的转录因子，如类固醇合成因子-1（steroidogenicfactor-1，SF-1），并与促激素（如ACTH或LH）传递的信号共同作用。有些激素的调节作用主要发生在翻译水平。胰岛素生物合成虽然需要持续的基因转录，但调控主要发生在血糖或氨基酸水平升高时的翻译水平。
激素的分泌、转运和降解
血液中的激素水平决定于它的分泌速率和循环半衰期。蛋白经加工后，肽类激素（GnRH、胰岛素、GH）被储存在分泌颗粒内。当这些颗粒成熟时，它们聚集在细胞膜内侧，可随时释放进入血循环。在大多数情况下，由释放因子或神经信号引起激素分泌，此时细胞内钙离子浓度快速改变，使分泌颗粒与细胞膜融合，颗粒内容物释放进入细胞外环境和血流。相反，类固醇激素在它们合成时便弥散进入血液循环。因此，它们的分泌率与合成速度几乎相同。如ACTH和LH通过刺激类固醇合成急性调节（steroidogenic acute regulatory，StAR）蛋白（转运胆固醇进入线粒体）及调节类固醇合成通路中的其他限速步骤（如胆固醇侧链裂解酶，CYP11A1）来诱导类固醇激素的合成。
激素的转运和降解决定了激素信号衰减的速度。有些激素（如生长激素释放抑制激素）的信号较为短暂，而其他激素的信号（如TSH）则较为持久。因为生长激素释放抑制激素对全身组织都有影响，较短的半衰期使得它的浓度和作用可在局部得到控制。通过改变生长激素释放抑制激素的结构抑制其降解，已用于开发具有治*作用的长效类似物，如奥曲肽（参见第2章）。相比之下，TSH对甲状腺高度特异；其半衰期较长，虽然以脉冲方式释放，但血清水平仍相对恒定。
了解血液循环中激素的半衰期对于激素生理水平的替代至关重要，因为使激素水平达到稳定状态所需的给药次数和时间，与激素的降解速度紧密相关。如T4的半衰期为7d，它需要1个月才能达到新的稳定状态，因此，每天给药1次已足以保持恒定的激素水平。相反，T3的半衰期只有1d，给药后血清水平变化较大，因此每天必须给药2～3次。同样，人工合成糖皮质激素的半衰期变化很大。半衰期较长的种类（如地塞米松）对下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary adrenal，HPA）轴有较强的抑制作用。大多数蛋白类激素[如ACTH、GH、泌乳素（prolactin，PRL）；PTH、LH]的半衰期较短（＜20min），导致明显的分泌高峰和降解低谷。要精确描绘这些激素脉冲的频率和幅度，*一的方法是在较长时间内（8～24h）频繁采血（每10分钟）测量它们的血液浓度。因为该法在临床上不切实际，而且激素呈脉冲式分泌，很难确定严格的正常范围；因而也可采用另一种方法，即间隔30min左右取血，共3～4次，混合后进行测定或采用相对更宽的正常范围来解释测定结果。激素的快速降解特性在某些临床情况下是有重要临床意义，如PTH半衰期短，于术中测定可确定腺瘤是否已被完全摘除。当患者可能有甲状旁腺多发性腺瘤或增生时，如发生于多发性内分泌瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）或肾功能不全者，PTH测定对于诊断特别有价值。
在血液循环中，许多激素与血清结合蛋白结合在一起，包括：①T3、T4与甲状腺素结合球蛋白、白蛋白及甲状腺素结合前白蛋白（TBPA）；②皮质醇与皮质醇结合球蛋白；③雄激素、雌激素与性激素结合球蛋白（也称为睾酮结合球蛋白，TeBG）；④IGF-I、IGF-Ⅱ与多种IGF结合蛋白；⑤GH与GH结合蛋白，后者为血液循环中GH受体的细胞外功能区；⑥激活素与卵泡抑素。这些相互作用为激素提供了一个储存库，防止激素因未与蛋白结合而快速降解，使激素只能到达某特定部位（如IGFBPs），调节未结合或“游离”激素的浓度。已发现多种结合蛋白异常，但除影响诊断外，大多数没有临床意义。如TBG缺乏可使总的甲状腺素水平大大下降，但游离T3、T4浓度仍正常。肝病可影响结合蛋白的水平（如雌激素可使TBG增加），某些药物可以置换与结合蛋白相结合的激素（如水杨酸取代TBG上的T4）。只有游离激素能与受体相互作用，产生生物效应。结合蛋白的短期波动可改变游离激素的浓度，后者可通过反馈机制得到代偿调节。女性性激素结合球蛋白的改变是这一自我纠正机制的一个例外。当性激素结合球蛋白因胰岛素抵抗或雄激素过多而减少时，游离睾酮浓度增*，可能会导致多毛症（参见第13章）。游离睾酮水平增*不会产生足够的代偿性反馈调节，因为雌激素是生殖轴的主要调节因子，而雄激素没有这一功能。
对未结合激素假说来说还有一个特例，megalin，低密度脂蛋白受体家族成员之一，发挥内源性受体结合转运维生素A、维生素D和性激素结合球蛋白-结合雄激素和雌激素。内化后，转运蛋白被溶酶体降解，并在细胞内释放结合配体。膜转运蛋白也被鉴定为甲状腺激素。
降解是激素调节局部浓度的重要机制。如上述，在肾小管上皮细胞中，11-β羟类固醇脱氢酶可以灭活糖皮质激素，防止其与盐皮质激素受体作用。甲状腺腺激素脱碘酶可以使T4转化为T3，也可以灭活T3。发育过程中，视黄酸被Cyp26b1降解，阻止男性原始生殖细胞进入有丝分裂，同样的作用发生于女性卵巢。
激素通过受体发挥作用
激素受体可分为两大类：膜受体和核受体。膜受体主要与肽类激素和儿茶酚胺结合。核受体则与能够弥散越过细胞膜的小分子结合，如甲状腺素、类固醇和维生素D。不管是哪一类受体，与激素相互作用时均遵守某些一般原理。激素与具有高亲和力的特异受体相结合，亲和力的高低通常与血液循环中激素的浓度范围相符合。在双分子反应系统中，低浓度的游离激素（通常为10-12～10-9mol/L）与受体快速地结合与解离；这样，在任意时刻，两者的结合都是激素浓度和受体对该激素亲和力的函数。不同靶组织中受体的数量有巨大差别，是决定细胞对激素反应特殊性的主要因素。如ACTH受体几乎完全存在于肾上腺皮质，而FSH受体只存在于性腺。相反，胰岛素和甲状腺素的受体分布广泛，反映了所有组织在代谢过程中都需要这两种激素。
膜受体
膜受体可分为以下数组：①7次跨膜的GPCRs；②酪氨酸激酶受体；③细胞因子受体；④丝氨酸激酶受体（图1-1）。7次跨膜的GPCRs家族能与多种激素结合，包括大分子蛋白（如LH、PTH）、小肽（如TRH、生长激素抑制素）、儿茶酚胺类（肾上腺素、多巴胺）及无机盐（如钙）。GPCRs细胞外功能区的长短变化很大，是大分子激素的主要结合部位。其跨膜功能区由横跨脂质双分子层的疏水α螺旋组成。和某些通道相似，这些功能区形成能容纳某些小型配体的疏水性环状囊袋。受体和激素结合后，这些功能区的构象发生变化，并进而使偶联的G蛋白的细胞内功能区构象发生变化。
G蛋白是一个大家族，能将多种不同受体和信号通路联接起来，其命名和它们与鸟嘌呤核苷酸、鸟苷二磷酸（GTP、GDP）的结合有关。G蛋白为一种异三聚体，由不同的α和βγ亚基组成。α亚基含有鸟苷酸结合位点，能水解GTP生成GDP。紧密相联的βγ亚基能调节α亚基的活性，并居中连结受体和它们各自效应分子的信号通路。G蛋白的活性由循环往复的GTP水解及α和αβ（旧版为βγ）亚基间的动态相互作用进行调节。激素
定价：150.0
ISBN：9787030559951
作者：(美)拉里·詹姆逊(J. Larry Jameson)
版次：1
出版时间：2018-04
内容提要：
本书为世界级内分泌学经典专著，由上海中山医院著名内分泌学专家胡仁明教授领衔翻译，多名内分泌专家共同参与，全书包括6部分，29章，分别介绍了总论，垂体、甲状腺和肾上腺疾病，生殖内分泌学，糖尿病、肥胖和脂代谢疾病，多发性内分泌系统疾病，骨和钙代谢疾病，*后是临床相关的重要检查参考值和自测题，并进行了详尽的解析，用于强化理解全书的重点和难点。
目录：
CONTENTS
目录
第*部分 总论 1
第1章 内分泌学总论 3
第二部分 垂体、甲状腺和肾上腺疾病 15
第2章 下丘脑-腺垂体疾病 17
第3章 神经垂体疾病 45
第4章 甲状腺疾病 55
第5章 肾上腺皮质疾病 85
第6章 嗜铬细胞瘤 109
第三部分 生殖内分泌学 117
第7章 性分化异常 119
第8章 睾丸和男性生殖系统疾病 129
第9章 睾丸癌 147
第10章 女性生殖系统疾病、不孕症与节育 153
第11章 月经失调与盆腔疼痛 166
第12章 绝经过渡期及绝经后的激素疗法 171
第13章 多毛症与女性男性化 179
第14章 妇科恶性肿瘤 184
第15章 性功能障碍 191
第四部分 糖尿病、肥胖和脂代谢疾病 199
第16章 肥胖生物学 201
第17章 肥胖的评估和管理 209
第18章 代谢综合征 216
第19章 糖尿病 222
第20章 低血糖症 260
第21章 脂蛋白代谢异常 267
第五部分 多发性内分泌系统疾病 285
第22章 胃肠道和胰腺内分泌肿瘤 287
第23章 多发性内分泌系统疾病 305
第24章 内分泌性副瘤综合征 315
第六部分 骨和钙代谢疾病 321
第25章 健康和疾病状态下骨和矿物质代谢 323
第26章 高钙血症及低钙血症 337
第27章 甲状旁腺疾病及钙稳态 341
第28章 骨质疏松症 371
第29章 变形性骨炎和其他骨发育不全 388
附录A 临床上重要的检验项目及参考值 398
附录B 复习和自测题及答案 413
在线试读：
第*部分 总论
第1章 内分泌学总论
Chapter1 J. Larry Jameson
掌握内分泌紊乱需要广泛理解中间代谢、生殖生理、骨代谢及生长发育，因此，要从事内分泌学就必须先掌握激素的分泌与作用及其反馈调节原理等基本概念。内分泌系统的主要评估手段是激素浓度测定，它为临床医师提供有价值的诊断依据。一旦做出了正确诊断，大多数内分泌疾病治*是有效的。激素不足引起的内分泌疾病可用生理剂量激素进行替代治*；而激素过多导致的分泌病，通常由良性腺瘤引起，治*方法为手术摘除或用药物降低激素水平。
内分泌学的范围
内分泌学的研究对象是腺体及其产生的激素。“内分泌（endocrine）”一词由starling**，意谓向体内分泌激素，以与向体外或管腔（如胃肠道）分泌激素（exocrine）相区别。“激素”一词源于希腊语，其意为“使之兴奋”，它真切地描述了激素的作用，如引起细胞反应及通过反馈机制调节生理过程。
与内科学中其他许多专科不同，内分泌系统无法严格按照解剖走向来界定。经典的内分泌腺（垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺及性腺）通过神经系统、激素、细胞因子及生长因子和其他器官进行广泛联系。除传统的突触功能外，大脑还产生大量肽类激素，由此而产生了一个新的学科——神经内分泌学。垂体激素的分泌主要由中枢神经系统（central nervous system，CNS）通过下丘脑释放因子进行调节（第2章）。肾上腺髓质和胰岛激素的生成则由周围神经系统调节。免疫系统和内分泌系统间也有密切联系。皮质醇，一种肾上腺分泌的糖皮质激素，是一种强有力的免疫抑制剂。细胞因子和白细胞介素（interleukins，ILs）对垂体、肾上腺、甲状腺及性腺等的功能均有重要影响。常见的内分泌疾病，如自身免疫性甲状腺疾病和1型糖尿病系由免疫监视和免疫耐受功能紊乱所致；较少见的内分泌疾病，如多发性内分泌腺功能减退、Addison病及淋巴细胞性垂体炎等也与免疫紊乱有关。
内分泌系统与机体其他系统在生理过程中存在交互作用，使激素的作用在某些时候变得模糊。如激素在维持血压、血容量和外周阻力等心血管系统功能方面有重要作用。血管活性物质，如儿茶酚胺类、血管紧张素Ⅱ、内皮素及一氧化氮等，除了在其他组织中有多种作用外，也与血管张力的动态改变有关。心脏是心房钠尿肽的主要来源，后者以经典的内分泌模式促使远端靶器官（肾脏）排钠。红细胞生成素是一种传统的激素，在肾合成后进入血液循环刺激骨髓产生红细胞。肾是构成完整肾素-血管紧张素轴的必需部分（参见第5章），也是甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、盐皮质激素和抗利尿激素等多种激素的一个主要靶器官。胃肠道产生数量惊人的肽类激素，如胆囊收缩素、胃饥饿素（ghrelin）、胃泌素、促胰液素和血管活性肠肽及许多其他激素。脂肪组织产生瘦素，瘦素具有调控食欲中枢的作用。类癌和胰岛肿瘤可分泌过量的此类激素，产生相应的特异临床症状（参见第22章）。许多胃肠道激素在中枢神经系统中也有合成，对于它们的功能目前知之甚少。如抑制素、胃饥饿素和瘦素等，已被应用到科学研究和临床实践中，是基于其功能特点，而非其组织来源。
在研究激素受体的特性时，常会意外发现它与一些非内分泌因子有关。如生长激素（growth hormone，GH）受体和瘦素受体是细胞因子受体家族的成员。G蛋白偶联受体（the G protein-coupled receptors，GPCRs）介导许多肽类激素作用，参与视觉、嗅觉及神经传导等多种生理过程。
激素的性质
激素可以分为五大类：①氨基酸衍生物如多巴胺、儿茶酚胺和甲状腺素；②小分子神经肽如促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）、促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）、生长激素抑制素、抗利尿激素；③大分子蛋白质如胰岛素、促黄体激素（luteinizing hormone，LH）和PTH，由经典内分泌腺产生；④类固醇激素如皮质醇和雌激素，由具有胆固醇结构的前体物合成；⑤维生素衍生物如维生素A（类视黄醇）和维生素D。大多数肽类生长因子作用于局部，与激素具有相同的作用。一般情况下，氨基酸衍生物和肽类激素作用于细胞表面的膜受体。类固醇、甲状腺激素、维生素D及维生素A为脂溶性激素，作用于细胞内的核受体。
激素和受体家族
许多激素及受体可以归类到各个家族中，以此来反映它们结构上的相似性（表1-1）。这些家族在进化过程中产生了各种不同但又高度选择的激素作用途径。通过对这些相互关系的认识，可以从已获得一种激素或受体的信息去推测该家族其他成员的相关信息。
糖蛋白激素家族，包括促甲状腺激素释放激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、LH和人绒促性腺素（human chorionic gonadotropin，hCG），显示着它们之间的许多相关特性。糖蛋白激素是异二聚体，具有相同的α亚基；但β亚基则各不相同，使各种激素各有其特定的生物学功能。各种β亚基的三维结构基本相似，表现在决定蛋白质空间构象的二硫键位置的保守性。对多个物种的β亚基基因进行克隆，结果提示该家族起源于共同的远古基因，可能是通过基因复制和随后的趋异作用而进化产生了新的生物学功能。当激素家族扩大和趋异时，如果衍生出新的生物学功能，那么它们的受体也必然有相应的进化。如GPCRs家族中，每一种糖蛋白激素都有其相应的受体。这些受体结构相似，每一种受体都与Gs α信号通路相联。然而，激素与受体之间的结合也可存在极低程度的重叠。如TSH与其受体的结合具有高度特异性，但它与LH和FSH受体之间也存在极低程度的交互作用。虽然如此，激素与其他受体的交叉反应仍可产生轻微的生理效应。妊娠期高浓度的hCG可刺激TSH受体，使甲状腺素水平增*。
胰岛素、胰岛素样生长因子Ⅰ（insulin-like growth factor I，IGF-I）和IGF-Ⅱ结构相似，这一点在比较它们的蛋白质原时*为明显。与糖蛋白激素的高度特异性不同，胰岛素/IGF家族成员之间存在中等程度的交叉反应。某些肿瘤（如肉瘤）产生的高浓度IGF-Ⅱ前体物可引起低血糖，部分是由于它与胰岛素受体及IGF-I受体的结合（参见第24章）。高浓度的胰岛素也可与IGF-I受体结合，这或许可用以解释严重胰岛素抵抗时的某些临床表现。
另一个关于激素与受体间交叉反应的重要例子见于PTH和甲状旁腺激素相关多肽（parathyroid hormone related peptide，PTHrP）（参见第27章）。PTH由甲状旁腺产生，而高水平PTHrP可出现于发育期，也可由多种肿瘤分泌（参见第24章）。这些激素具有相似的氨基酸序列，尤其是在氨基末端。两者都能与骨骼及肾的PTH受体结合。因此，它们之中任一种过多均能引起高钙血症和低磷酸盐血症，单靠血清化学分析很难将甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤引起的高钙血症区分开来。但是，现已建立敏感而特异的PTH和PTHrP测定法，使这两种疾病的区分变得较为容易。
根据核受体上针对DNA结合位点的功能区的特异性，该家族可再分为与类固醇结合的1型受体（GR、MR、AR、ER、PR）和与甲状腺激素、维生素D、视黄酸或脂质衍生物结合的2型受体（TR、VDR、RAR、PPAR）。核受体中的某些功能区高度保守，如锌指蛋白DNA结合区。然而，这一功能区中选择性的氨基酸差异使它们能够识别特定的DNA序列。核受体的激素结合功能区的可变性较大，使许多小分子能够与不同的核受体相结合。除了极少数例外，激素与某一类型核受体的结合具有高度特异性。例外之一是糖皮质激素和盐皮质激素受体的高度相关。盐皮质激素受体对糖皮质激素也有高度的亲和力，但位于肾小管细胞中的11β-羟类固醇脱氢酶可使糖皮质激素失活，结果是该受体仅对盐皮质激素如醛固酮产生效应。但有时糖皮质激素的浓度极高，如Cushing综合征，使其降解通路饱和，此时过量的皮质醇即能产生盐皮质激素作用（保钠排钾）。这一现象在异位促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）综合征中尤为显著（参见第5章）。另一个核受体特异性不高的例子为雌激素受体。雌激素受体可与许多化合物相结合，其中有些与具有高亲和力的雌二醇在结构上相似性极小；这一特性使之易受“环境雌激素”激活，如白藜芦醇、辛基酚及许多其他芳香族碳氢化合物。然而，这种特异性的不足也使人们能够合成一系列临床有效的拮抗剂（如他莫昔芬）及选择性雌激素反应调节剂（selective estrogen response modulators，SERMs）如雷洛昔芬。这些化合物使受体形成独特的构象，改变了受体与转录元件的相互作用（见后文），从而发挥出特有的作用。
表1-1 膜受体家族及其信号通路
IP3.三磷酸肌醇；IRS.胰岛素受体底物；MAP.有丝分裂原激活蛋白；MSH.促黑素细胞激素；NGF.神经生长因子；PI.磷脂酰肌醇；RSK.核糖体S6激酶；TGF-β.转化生长因子β。所有其他缩写，见正文
激素的合成与加工
肽类激素及其受体系通过经典的基因表达途径合成：转录→mRNA→蛋白→转译后蛋白加工→细胞内分选及随后的细胞膜整合或分泌。
许多激素存在于大分子多肽前体物中，通过蛋白水解作用生成有生物活性的激素，如阿片促黑素皮质素原（proopiomelanocortin，POMC）→ACTH；胰高血糖素原→胰高血糖素；胰岛素原→胰岛素；甲状旁腺素原→甲状旁腺素等。在许多情况下，如POMC和胰高血糖素原，其前体物能产生多种具有生物活性的肽段。激素前体物一般是无生物活性，这可能又增加了另一层激素活性调控机制。激素前体物的转化不但发生在肽类激素，某些类固醇激素（睾酮→二氢睾酮）和甲状腺激素（T4→T3）也是如此。
激素前体物的加工与细胞内的分选途径是紧密联系在一起的。分选途径将蛋白转运至相应的囊泡及酶处，经特定的剪切、折叠后，转运至分泌囊泡。要分泌的激素在氨基末端信号肽的引导下转运越过内质网，随后信号肽被切除。细胞表面的受体通过疏水性氨基酸片段插入细胞膜的脂质双分子层内。激素和受体在经过高尔基体与内质网时，要经受多种翻译后修饰，如糖基化和磷酸化，其蛋白质构象，循环半衰期及生物活性均可能发生改变。
绝大多数类固醇激素的前体物是胆固醇，经多次代谢后形成前者。睾酮（参见第8章）、雌二醇（参见第10章）、皮质醇（参见第5章）和维生素D（参见第25章）的合成需要经过受控的多级酶促反应，大量的合成步骤使得类固醇合成容易受到多种遗传及获得性疾病的影响。
虽然内分泌基因中的DNA调节元件与其他许多基因中的相似，但其他激素对它们的精确控制还需要有特殊的激素反应元件。如甲状腺素通过甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR），核受体家族成员之一，直接抑制TSH基因。类固醇合成酶基因的表达需要特殊的转录因子，如类固醇合成因子-1（steroidogenicfactor-1，SF-1），并与促激素（如ACTH或LH）传递的信号共同作用。有些激素的调节作用主要发生在翻译水平。胰岛素生物合成虽然需要持续的基因转录，但调控主要发生在血糖或氨基酸水平升高时的翻译水平。
激素的分泌、转运和降解
血液中的激素水平决定于它的分泌速率和循环半衰期。蛋白经加工后，肽类激素（GnRH、胰岛素、GH）被储存在分泌颗粒内。当这些颗粒成熟时，它们聚集在细胞膜内侧，可随时释放进入血循环。在大多数情况下，由释放因子或神经信号引起激素分泌，此时细胞内钙离子浓度快速改变，使分泌颗粒与细胞膜融合，颗粒内容物释放进入细胞外环境和血流。相反，类固醇激素在它们合成时便弥散进入血液循环。因此，它们的分泌率与合成速度几乎相同。如ACTH和LH通过刺激类固醇合成急性调节（steroidogenic acute regulatory，StAR）蛋白（转运胆固醇进入线粒体）及调节类固醇合成通路中的其他限速步骤（如胆固醇侧链裂解酶，CYP11A1）来诱导类固醇激素的合成。
激素的转运和降解决定了激素信号衰减的速度。有些激素（如生长激素释放抑制激素）的信号较为短暂，而其他激素的信号（如TSH）则较为持久。因为生长激素释放抑制激素对全身组织都有影响，较短的半衰期使得它的浓度和作用可在局部得到控制。通过改变生长激素释放抑制激素的结构抑制其降解，已用于开发具有治*作用的长效类似物，如奥曲肽（参见第2章）。相比之下，TSH对甲状腺高度特异；其半衰期较长，虽然以脉冲方式释放，但血清水平仍相对恒定。
了解血液循环中激素的半衰期对于激素生理水平的替代至关重要，因为使激素水平达到稳定状态所需的给药次数和时间，与激素的降解速度紧密相关。如T4的半衰期为7d，它需要1个月才能达到新的稳定状态，因此，每天给药1次已足以保持恒定的激素水平。相反，T3的半衰期只有1d，给药后血清水平变化较大，因此每天必须给药2～3次。同样，人工合成糖皮质激素的半衰期变化很大。半衰期较长的种类（如地塞米松）对下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary adrenal，HPA）轴有较强的抑制作用。大多数蛋白类激素[如ACTH、GH、泌乳素（prolactin，PRL）；PTH、LH]的半衰期较短（＜20min），导致明显的分泌高峰和降解低谷。要精确描绘这些激素脉冲的频率和幅度，*一的方法是在较长时间内（8～24h）频繁采血（每10分钟）测量它们的血液浓度。因为该法在临床上不切实际，而且激素呈脉冲式分泌，很难确定严格的正常范围；因而也可采用另一种方法，即间隔30min左右取血，共3～4次，混合后进行测定或采用相对更宽的正常范围来解释测定结果。激素的快速降解特性在某些临床情况下是有重要临床意义，如PTH半衰期短，于术中测定可确定腺瘤是否已被完全摘除。当患者可能有甲状旁腺多发性腺瘤或增生时，如发生于多发性内分泌瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）或肾功能不全者，PTH测定对于诊断特别有价值。
在血液循环中，许多激素与血清结合蛋白结合在一起，包括：①T3、T4与甲状腺素结合球蛋白、白蛋白及甲状腺素结合前白蛋白（TBPA）；②皮质醇与皮质醇结合球蛋白；③雄激素、雌激素与性激素结合球蛋白（也称为睾酮结合球蛋白，TeBG）；④IGF-I、IGF-Ⅱ与多种IGF结合蛋白；⑤GH与GH结合蛋白，后者为血液循环中GH受体的细胞外功能区；⑥激活素与卵泡抑素。这些相互作用为激素提供了一个储存库，防止激素因未与蛋白结合而快速降解，使激素只能到达某特定部位（如IGFBPs），调节未结合或“游离”激素的浓度。已发现多种结合蛋白异常，但除影响诊断外，大多数没有临床意义。如TBG缺乏可使总的甲状腺素水平大大下降，但游离T3、T4浓度仍正常。肝病可影响结合蛋白的水平（如雌激素可使TBG增加），某些药物可以置换与结合蛋白相结合的激素（如水杨酸取代TBG上的T4）。只有游离激素能与受体相互作用，产生生物效应。结合蛋白的短期波动可改变游离激素的浓度，后者可通过反馈机制得到代偿调节。女性性激素结合球蛋白的改变是这一自我纠正机制的一个例外。当性激素结合球蛋白因胰岛素抵抗或雄激素过多而减少时，游离睾酮浓度增*，可能会导致多毛症（参见第13章）。游离睾酮水平增*不会产生足够的代偿性反馈调节，因为雌激素是生殖轴的主要调节因子，而雄激素没有这一功能。
对未结合激素假说来说还有一个特例，megalin，低密度脂蛋白受体家族成员之一，发挥内源性受体结合转运维生素A、维生素D和性激素结合球蛋白-结合雄激素和雌激素。内化后，转运蛋白被溶酶体降解，并在细胞内释放结合配体。膜转运蛋白也被鉴定为甲状腺激素。
降解是激素调节局部浓度的重要机制。如上述，在肾小管上皮细胞中，11-β羟类固醇脱氢酶可以灭活糖皮质激素，防止其与盐皮质激素受体作用。甲状腺腺激素脱碘酶可以使T4转化为T3，也可以灭活T3。发育过程中，视黄酸被Cyp26b1降解，阻止男性原始生殖细胞进入有丝分裂，同样的作用发生于女性卵巢。
激素通过受体发挥作用
激素受体可分为两大类：膜受体和核受体。膜受体主要与肽类激素和儿茶酚胺结合。核受体则与能够弥散越过细胞膜的小分子结合，如甲状腺素、类固醇和维生素D。不管是哪一类受体，与激素相互作用时均遵守某些一般原理。激素与具有高亲和力的特异受体相结合，亲和力的高低通常与血液循环中激素的浓度范围相符合。在双分子反应系统中，低浓度的游离激素（通常为10-12～10-9mol/L）与受体快速地结合与解离；这样，在任意时刻，两者的结合都是激素浓度和受体对该激素亲和力的函数。不同靶组织中受体的数量有巨大差别，是决定细胞对激素反应特殊性的主要因素。如ACTH受体几乎完全存在于肾上腺皮质，而FSH受体只存在于性腺。相反，胰岛素和甲状腺素的受体分布广泛，反映了所有组织在代谢过程中都需要这两种激素。
膜受体
膜受体可分为以下数组：①7次跨膜的GPCRs；②酪氨酸激酶受体；③细胞因子受体；④丝氨酸激酶受体（图1-1）。7次跨膜的GPCRs家族能与多种激素结合，包括大分子蛋白（如LH、PTH）、小肽（如TRH、生长激素抑制素）、儿茶酚胺类（肾上腺素、多巴胺）及无机盐（如钙）。GPCRs细胞外功能区的长短变化很大，是大分子激素的主要结合部位。其跨膜功能区由横跨脂质双分子层的疏水α螺旋组成。和某些通道相似，这些功能区形成能容纳某些小型配体的疏水性环状囊袋。受体和激素结合后，这些功能区的构象发生变化，并进而使偶联的G蛋白的细胞内功能区构象发生变化。
G蛋白是一个大家族，能将多种不同受体和信号通路联接起来，其命名和它们与鸟嘌呤核苷酸、鸟苷二磷酸（GTP、GDP）的结合有关。G蛋白为一种异三聚体，由不同的α和βγ亚基组成。α亚基含有鸟苷酸结合位点，能水解GTP生成GDP。紧密相联的βγ亚基能调节α亚基的活性，并居中连结受体和它们各自效应分子的信号通路。G蛋白的活性由循环往复的GTP水解及α和αβ（旧版为βγ）亚基间的动态相互作用进行调节。激素