本书在系统总结作者研究团队长期从事新农药创制研究实践与成果的基础上，紧紧围绕首创的新农药创新研究方法——中间体衍生化法，详细阐述了其在我国新农药创制中的内涵、意义及其应用，具体介绍了包括替换法、衍生法及直接合成法在新农药创制中的应用实例，具有极高的学术价值与极强的理论指导意义。

本书适合广大从事新农药创制以及相关精细化学品如新医药、新材料等创新研究的人员阅读，也可供农药学、植物保护、有机化学、精细化工、应用化学、环境化学和农业科学专业师生参考。

图书在版编目（CIP）数据

中间体衍生化法与新农药创制/刘长令，关爱莹，

谢勇著.—北京：化学工业出版社，201910

ISBN 9787122347985

Ⅰ①中…Ⅱ①刘…②关…③谢…Ⅲ①农药

生产工艺Ⅳ①TQ4506

中国版本图书馆CIP数据核字（2019）第131756号

责任编辑：刘军文字编辑：向东

责任校对：边涛装帧设计：王晓宇

出版发行:化学工业出版社（北京市东城区青年湖南街13号邮政编码100011）

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序一

自新中国成立后沈阳化工研究院在老一代科技带头人张少铭、王大翔、李宗成等老专家的创业和实干精神指导下，70年来一贯坚持我国农药科技的创新工作，先后建立了我国最完整的情报信息中心、生测中心、安评中心并创建我国农药学会等，是我国农药科技事业的开拓者。更值得重视的是在通过承担不同时期国家下达的各项攻关任务中薪火相传，培养了一代又一代农药研发骨干。新一代专家刘长令教授继承了先辈们的光荣传统，在新农药研发道路上继续奋进。最近刘长令研究团队编写的《中间体衍生化法与新农药创制》是沈阳化工研究院多年发展积累沉淀的成果。

新中国成立前由于战争连绵、工业基础十分薄弱，连最简单的手表、自行车也不会制造，作为精细化工的农药工业更是技术空白，连最简单的杀虫剂六六六也不能生产。我国历史上曾先后发生了500多次大规模的蝗灾和瘟疫，每次灾后都发生全国性严重饥荒，导致大规模农民起义甚至改朝换代。当今我国农药生产规模已达世界第一，保护我国农作物增产30%以上。但由于农药科技工作者和社会沟通不够，加上一些缺乏科学依据的报道，农药这个“有功之臣”却不断地被污名化，实有欠公允。农药除了保护农作物、果蔬与各种经济作物有效抵抗各种病、虫、草等的严重侵袭外，也为我国人民免受旧社会各种大规模流行病（如霍乱、痢疾、鼠疫、疟疾、黑死病，吸血虫病等) 的重大危害，现在这些流行病已近乎绝迹，我国人民寿命也逐步提高。因此农药参与我国社会进步的贡献不应被忽视。

在新中国成立后，由于国家大力支持农业现代化，因此农药工业由解放前一穷二白到今天生产规模巨大，尽管如此，但由于我国有关科技基础研究薄弱，没有建立起来自己的新农药创制体系，所以导致当前生产的农药品种绝大部分是外国发明和开发的，严重缺乏符合我国国情自己的创制品种。新农药创制是一类学科跨度大、时间长、投资巨、风险高的复杂型战略项目。据国外统计，成功地研发一个新农药品种需投资3亿美元和至少十年以上的艰苦工作。目前创制目标已从原来要求的高效低毒、绿色农药发展到生态农药的新阶段。换言之，创制新农药品种不但要求突破外国数量广泛的发明专利保护圈、超高效用量低、对温血动物无毒、工艺绿色化等外，还要求对非靶体有很高的选择性，对环境与生态不能有任何影响。这样的复杂开发过程不仅需要巨额的投资，还要承担很高的风险。在新农药对诸多非靶生物体的评估中如发现对某个非靶体有不良影响，那么前期创制工作全部作废。在某种程度上比新医药的创制要求更为复杂，这点是人们不太了解的。目前不少发达国家认为创制新农药的投入产出比太小而风险太高,已陆续退出农药创制的历史舞台,如意大利、法国、英国、以色列等。当前仍坚持新农药创制研发的仅有美国、日本、德国、中国等国家。

我国农药的创制工作始于20世纪80年代后，由于我国申请加入WTO，国际形势要求我们启动创制具有自主知识产权新农药的途径。在这个领域涉及很多与非化学化工专业（如农学、植物学、动物学、昆虫学、微生物学、药理学、毒理学、病理学、生物化学、分子生物学、环境保护学、土壤学、生态学、剂型学、计算机学等）交叉学科的基础研究。当前创制工作就是要面向绿色农药——生态农药的方向努力。我们当前基础研究和国际水平还有不少差距。在党中央的“创新驱动发展”“加强原始创新”号召下，我国的农药工作者必须痛下决心，迎难而上，积极参加到这个国际竞争洪流中去。

在拜读了刘长令研究团队编写的《中间体衍生化法与新农药创制》一书后颇有感慨。这是刘长令教授经过20多年的研究实践总结出来的新农药分子设计的经验和体会。本书系统地介绍“中间体衍生化（IDM）”所包含的替换法（TRM）， 衍生法 （ADM），直接合成法（CIM）等具体内容，并多次强调在分子设计之时，就要考虑到产品的产业化；既关注选择各种原料或中间体能适合最后产业化的需要，同时考虑绿色化、专利权、成本和工艺过程。在替换法中系统介绍了17个案例，衍生法3个案例和在直接合成法中1个案例。这里应予说明这些案例都是刘长令团队在长年创制新农药过程中亲身积累的宝贵资料，列出了大量有关新农药的合成、结构、生测、田间、毒理、专利、文献等详尽信息。该团队在利用IDM创制成功的品种包括候选品种有丁香菌酯、唑菌酯，唑胺菌酯、嘧螨胺和苯嘧草唑等。庞大的工作量有力地说明创制新农药需要长期坚持艰苦工作才能有所收获的基本道理。

在现代医药创新研究所强调的靶向分子设计的理念处在不同发展阶段和当前农药基础研究严重滞后的现状下，作者在农药创制的实践证明IDM不失为一种重要的分子设计手段。在此设计过程中关键中间体的准确界定和备有完善的生测系统无疑也是十分重要的条件。我国在农药分子设计上除了学习国外先进经验外还需要不断总结自己在创制中的经验和体会。可贵的是刘长令教授勇于提出自己的创新方法——中间体衍生化法，将鼓励其他专家展述各自创制经验梳理出来的新观点和新体会，进一步丰富我国的创制理念，使之进入百花争鸣日益繁荣的境界，将在世界农药科技史上占有一席之地。此书的出版对广大专业工作者来说是一本高水平的专业参考书，对同学们来说是一本有益的教科书，对管理同志来说是一本了解国内外最新信息动态的科普书。

最近报道人工智能自主设计各种最佳的合成路线和发明新的反应使人得到启发。随着中央号召将我国建成一个生态文明国家的伟大目标，利用人工智能和大数据等前沿技术或可在创制阶段借鉴各自总结的结构药效、结构毒性、结构工艺、结构生态等相互关联的软件进行预测，将对新农药设计工作起很大帮助。世界科技进步日新月异，满足国家重大需求就是我们的使命。我国农药工作者有信心将我国由目前的农药大国早日建成一个世界农药强国。

中国工程院院士

南开大学讲席教授

2019年9月30日

序二

上世纪五十年代我国处于列强的禁运和制裁之中，中国人民和工程技术人员在党的领导下艰苦奋斗自力更生开始建立自己的现代农药工业生产基础。六十年代初开始了新农药的研究开发，老一辈科研工作者提出我国农药研发从先仿后创、仿创结合、仿中有创逐渐走向以创为主的新农药研发道路。全国建立了两个农药创新及工程研究中心，经过多年的努力，特别是本世纪初连续获得两个国家有关创制新农药的973重大专项的支持，使我国农药创新能力总体水平有了很大的提高，基本走上了自主开发的创新道路。纵观世界农药工业的发展创新道路，经历了战争化学武器的改良以及以除虫菊素、藜碱类、生物激素类活性物质为代表的天然生物活性物质的模拟合成及结构改造，研制出了一批在农业病、虫、草害防治及农作物高产中发挥了重要作用的新农药。

同时蓬勃发展的化合物分子结构与活性关系的研究，活性物质的活性与目标生物的作用靶标的研究，以及分子设计候选化合物农药活性物质的前体基础研究，结合高通量筛选技术的发展研制出了一大批在防治农业病、虫、草中发挥重大作用的新农药，为农作物的稳产高产发挥了重要的作用。但经过新农药的发现和创新的黄金阶段，新农药的创新难度会愈来愈大，发现几率也越来越小。为了适应环境变化及病、虫、草的变异，同时人类和社会对农药安全性要求也会愈来愈高，农作物的保护对新农药的要求也会与日俱增，科研工作者还是要创新、创新、再创新，但目前创新和发现新农药的难度愈来愈高，需要更多的投入，同时也需要多学习协同创新。

刘长令团队长期从事新农药的研究开发，潜心研究现有农药的结构和活性的关系，总结出一套活性物质结构模块与功能的关系。首先考虑结构模块的合成难度、原料成本以及对环境和其他生物的影响等因素，创建了中间体衍生化法设计活性候选化合物的新农药创新思路，成效显著，经过大量的实验合成创新了一批候选化合物，其中已选出了多种新农药实现了产业化并应用于病、虫、草的防治。刘长令等编著的《中间体衍生化法与新农药创制》一书是他们多年来实践的总结。他们创立了一种高效发现新农药之路，对我们从事农药创新科研开发有很大的参考价值，也是相关农药专业学生和研究生很好的教材。

中国工程院院士

浙江工业大学名誉校长

2019年10月4日

前言

经过国家“八五”至“十二五”期间，尤其是“十五”至“十二五”的大力投入，加上各单位或企业的投入，我国在新农药创制领域获得了飞速的发展，并取得了一批创新性的研究成果。然而，与国外公司相比，仍存在较大的差距。鉴于新农药创制目前仍属“试错”的学科，并具有长周期、高投资、高风险、低成功率等特点，需要不断总结探索出新农药创制方法，尤其是适合我国国情的创新方法，提高创新的效率与成功率，进而开发出具有独立自主知识产权、安全、环保、低风险的农药新品种。

本书作者研究团队在参考当前国际先进研究成果的基础上，通过20多年新农药创制研究实践创建了一种新农药创新研究方法——中间体衍生化法。与现有创新方法的不同之处或该方法的创新之处在于：在研究之初，即在设计新化合物之时，就考虑未来产品的开发；选用便宜易得、安全环保的原材料或中间体，利用常规的化学反应，通过多轮DSTA（设计合成测试分析）研究发明知识产权稳定、性能好，或成本低、性价比高、安全高效的新产品，并确保产业化过程安全环保。

中间体衍生化法不仅可以突破专利垄断，大幅提高研发成功率，既适用于“me too”尤其是“me better”研究，也适宜于全新结构化合物的研究，且更利于产品产业化。该方法的实质就是利用有机中间体可进行多种有机化学反应的特性，以市场为导向，从化学的角度出发，把新药先导发现的复杂过程简单化。中间体衍生化法，不仅适宜于新农药创制，对其他相关精细化学品的创新研究也有借鉴意义。该方法属于原创性的研究思路，将为新农药创制研究工作提供更好的指导。

本书系统收集了作者团队新农药创制中采用“中间体衍生化法”所取得的进展和成果，将对新农药创制研究具有重要的学术价值和实用价值，供新农药创制相关学术界同行研究农药时参考，也适合作为农药学、植物保护、有机化学、精细化工、应用化学、环境化学与农业科学专业的教师和学生的教科书或参考书。

本书在撰写过程中还得到了众多同事的参与和帮助，如李淼、杨吉春、李慧超、柴宝山、王立增、刘鹏飞、吴峤、李洋、杨帆、杨金龙、芦志成、刘淑杰、白丽萍等，刘玉猛、张鹏飞、杨萌等参与本书校对工作，书中相关研究工作由本团队科研人员和研究生完成，相关生物活性、工艺、制剂、毒理学等数据均来自公司对应团队或其他单位合作团队，在此一并表示衷心的感谢。同时，感谢长期给予我们关心、支持与帮助的领导、前辈与同行！

尽管作者十分努力地想使本书成为一本很好的学术参考书，但由于相关书籍很少，且限于作者水平和编写时间，疏漏与不当之处在所难免，敬请广大读者给予批评指正。

刘长令2019年5月

目录

1农药的使用与研发现状/001

11农药的使用现状/001

111农药在国民经济发展中的作用/001

112国内外农药的使用现状/002

12农药的研发现状/010

121国外农药研发的现状及特点/010

122我国农药研发的现状及特点/018

123农药发展的战略及趋势/022

参考文献/0252新农药创制的途径和方法/027

21新农药创制的程序/027

22新农药创制各阶段特点/029

221先导研究阶段/031

222高活性化合物的深入筛选阶段/031

223候选创制品种的研究开发阶段/032

224创制品种的产业化开发阶段/032

23先导研究阶段的途径和方法/032

231先导化合物的发现/033

232先导化合物的优化/047

参考文献/0623中间体衍生化法/065

31内涵和意义/066

32替换法/072

321取代酰胺类杀菌剂的创制/072

322双酰肼类杀虫剂的创制/078

323磺酰脲类除草剂的创制/081

324芳氧苯氧丙酸类除草剂的创制/085

325杀虫剂啶虫隆和啶蜱脲的创制/086

326杀菌剂氟吡菌胺的创制/087

33衍生法/087

331稻瘟酰胺的创制/087

332吗啉类杀菌剂的创制/088

333嘧啶类杀菌剂的创制/088

334丁硫克百威的创制/089

335苯基吡唑类杀虫剂pyriprole的创制/089

336二苯醚系列除草剂的创制/089

337嘧啶肟草醚的创制/091

338芳氧苯氧基丙酰胺类除草剂的创制/091

339双唑草酮的创制/092

34直接合成法/092

341嘧螨醚、氟嘧菌胺和嘧虫胺的创制/093

342恶霉灵的创制/094

343氟啶虫酰胺的创制/095

344唑嘧菌胺的创制/095

345氟硫草定的创制/095

346解草唑的创制/096

347杀雄啉的创制/097

348karetazan的创制/098

35替换法和衍生法结合/098

351三唑并嘧啶类除草剂的创制/098

352吡啶类和嘧啶类除草剂的创制/099

353磺酰脲类除草剂的创制/100

354苯唑氟草酮和三唑磺草酮的创制/101

355环吡氟草酮的创制/101

356氟醚菌酰胺的创制/102

36中间体衍生化法的形成与研究成果概述/103

参考文献/1054替换法及应用/112

41甲氧基丙烯酸酯类杀菌杀螨剂的创制 /112

411创制背景/112

412丁香菌酯的创制/119

413唑菌酯的创制/147

414唑胺菌酯的创制/162

415嘧螨胺的创制/176

416SYP3759的创制/187

42二苯胺类杀菌杀螨剂的创制/196

421创制过程/197

422合成方法/203

423生物活性/205

424专利情况/207

432氨基嘧啶类化合物的创制/207

431创制过程/208

432合成方法/212

433SYP13503的合成/214

434生物活性/215

435专利情况/216

44胡椒醛衍生物的创制/216

441创制过程/216

442合成方法/217

443生物活性/217

444专利情况/219

45SYP5502的创制/219

451创制过程/220

452合成方法/223

453田间试验/223

454作用特性/224

455专利情况/225

46氟吗啉的创制/225

461创制过程/226

462工艺研究/227

463毒性研究/229

464应用研究/229

465推广应用/232

466专利情况/235

47三唑啉酮类化合物的创制/236

471创制过程/238

472合成方法/241

473田间试验/244

474专利情况/244

48SYP3077的创制/244

481创制过程/244

482合成方法/245

483生物活性/247

49SYP9069和SYP2260的创制/247

491创制过程/247

492合成方法/248

493应用研究/249

494专利情况/252

410二氯丙烯醚类杀虫剂的创制/252

4101创制背景/254

4102创制过程/261

4103室内活性/268

4104作用特性/269

4105田间试验/270

4106专利情况/271

411化合物SYP3409的创制/271

4111创制过程/271

4112合成方法/275

4113单晶衍射/277

4114生物活性/278

4115专利情况/281

412酰基乙腈类杀螨剂的创制/282

4121创制过程/282

4122合成方法/284

4123生物活性/285

4124专利情况/287

413噻吩并嘧啶胺类杀菌杀虫剂的创制/287

4131创制过程/287

4132合成方法/289

4133生物活性/289

4134专利情况/291

414哒嗪酮类杀菌杀螨剂的创制/291

4141创制背景/291

4142创制过程/298

4143生物活性/303

4144合成方法/304

4145专利情况/305

415三酮类除草剂的创制/306

4151创制过程/310

4152合成方法/311

4153生物活性/312

4154毒性试验/315

4155专利情况/315

416异噻唑类化合物的创制/315

4161创制背景/316

4162创制过程/318

4163合成方法/319

4164生物活性/323

4165专利情况/323

417联芳香基苯磺酰胺类除草剂的创制/323

4171创制背景/323

4172创制过程/328

4173合成路线/332

4174生物活性/332

参考文献/3335衍生法及应用/342

51百菌清衍生物的创制/342

511创制过程/345

512合成方法/363

513生物活性/363

514毒性试验/366

515专利情况/368

52异唑啉类除草剂SY1604的创制/368

521创制背景/369

522创制过程/372

523生物活性/375

524专利情况/379

525小结/380

53季铵盐类除草剂的创制/380

531创制过程/382

532合成方法/383

533生物活性/383

534专利情况/385

参考文献/3856直接合成法及应用/388

61芳基吡啶类杀螨剂的创制背景/388

62创制过程/395

63合成路线/396

64生物活性/398

65专利情况/400

参考文献/400索引/401