内容简介：

近年来，干细胞治疗一直备受媒体和公众的关注。尽管我们在干细胞的科学研究方面已经取得了重要进展，但不容否认的事实是，干细胞的临床应用仍处于初级阶段，而且当前具有疗效的大多数干细胞治疗其实只是某种形式的骨髓移植。然而，某些医疗机构却对一些未经证实的干细胞疗法肆意夸大宣传，它们所提供的干细胞治疗不仅缺乏充分的科学依据，而且很可能是无效的，甚至是有害的。

本书不仅介绍了干细胞的不同类型，而且解释了如何利用它们治疗老年性黄斑变性、糖尿病、帕金森病、心脏病和脊髓损伤，并着重讨论了骨髓移植这一重要技术，以及治疗失明和严重烧伤的其他干细胞疗法。乔纳森·斯莱克在描述干细胞领域的zui新科学进展及其广阔前景的同时，还不忘告诫人们要时刻警惕虚假的干细胞治疗宣传，并指导人们如何鉴别干细胞疗法的真伪，从而树立对生命科学谨慎乐观的正确态度。

作者简介：

乔纳森·斯莱克（Jonathan Slack），英国巴斯大学和美国明尼苏达大学荣休教授，欧洲分子生物学组织（EMBO）成员，2000年至2006年担任巴斯大学生物与生物化学系主任，2002年荣获英国发育生物学学会颁发的沃丁顿奖，2004年当选英国医学科学院院士，2007年至2013年担任明尼苏达大学干细胞研究所所长，著有《基础发育生物学》（2001）、《基因》（2014）、《干细胞科学》（2017）等。

序言作者简介：

高绍荣，中国科学院院士，中国医学科学院学术咨询委员会学部委员，教育部“长江学者”特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、中组部“万人计划”领军人才；现任同济大学医学与生命科学部主任、教育部“细胞干性与命运编辑”前沿科学中心主任，主要从事胚胎发育与体细胞重编程的表观调控机制研究，研究成果曾入选世界十大医学突破和中国生命科学十大进展。

媒体荐语：

对干细胞的奇妙特性有着极为详尽的介绍，是一本非常出色的入门读物，强烈推荐。

——菲奥娜·M.瓦特，伦敦国王学院干细胞与再生医学中心主任

一本关于干细胞科学及其潜在临床应用的简明读本，对于那些即将踏入这一领域的学生来说极具价值。

——鲁道夫·耶尼希，麻省理工学院生物学教授

编辑推荐：

作为通识读物，本书对干细胞的奇妙特性作了极为详尽的介绍，不仅涉及干细胞的不同类型，还解释了如何利用它们治疗老年性黄斑变性、糖尿病、帕金森病、心脏病和脊髓损伤，并着重讨论了骨髓移植这一重要技术，以及治疗失明和严重烧伤的其他干细胞疗法。乔纳森·斯莱克教授是著名分子生物学家，他在本书中不仅描述了干细胞领域的zui新科学进展及其广阔前景，同时也不忘告诫人们要时刻警惕虚假的干细胞治疗宣传，并指导人们如何鉴别干细胞疗法的真伪，从而树立对生命科学谨慎乐观的正确态度。中国科学院院士、同济大学医学与生命科学部主任高绍荣教授还为本书撰写了推荐序言。

专家推荐：

“路虽远，行则将至。干细胞研究仍在砥砺前行，它所指引的未来值得期待。愿读者在阅读本书时，既能感受到生命科学的魅力，也能理解科学探索所需要的谨慎、耐心与责任。”

——中国科学院院士 同济大学医学与生命科学部主任，高绍荣  

目录

前 言

缩略语表

第一章 什么是干细胞？

第二章 胚胎干细胞

第三章 个性化多能干细胞

第四章 多能干细胞疗法

第五章 组织特异性干细胞

第六章 组织特异性干细胞疗法

第七章 展望未来：现实性与非现实性

术语表

索 引

英文原文

序言（高绍荣）

译林出版社翻译出版乔纳森·斯莱克教授的《干细胞》一书，我由衷感到高兴。这部吸收了近年来科研进展的著作，得以清晰而亲切的中文面貌呈现在读者面前，实为生命科学通识传播中的一件益事。承蒙邀约为本书作序，我深感荣幸，亦不免诚惶诚恐。干细胞研究是当代生命科学和医学领域中发展迅速、影响深远的方向之一。我虽长期从事相关研究，但面对这样一本面向广大读者的通识著作，仍愿将这次作序视为一次重新学习、梳理和思考的机会。通读译稿之后，略陈几点读后体会，与读者分享。

几年前，“干细胞”还主要是生命科学和医学研究中的一个专业概念；今天，它已越来越多地出现在新闻报道、临床讨论乃至普通公众的日常话语之中。干细胞之所以如此引人注目，在于它连接着生命科学中一些极其基础而重要的问题：我们的身体如何从一枚微小的受精卵开始生长发育？各种组织器官如何维持日复一日的更新？疾病、损伤与衰老带来的改变，是否有可能通过新的医学手段得到修复甚至逆转？对于科学研究而言，干细胞是一扇观察生命规律的重要窗口；对于医学发展而言，它则承载着人们对未来治疗方式的许多期待。

然而，越是充满希望的领域，越需要审慎而准确的理解。干细胞研究确实为再生医学打开了新的空间，但它并不是可以解决一切疾病的“万能钥匙”。从基础研究到临床应用，仍有很长的路要走。哪些疗法已经比较成熟，哪些方向仍处于探索阶段，哪些观点尚待验证，都需要用科学的眼光去辨别。乔纳森·斯莱克教授的《干细胞》，正是一本能够帮助读者建立这种科学认识的通识读本。

本书的一个突出特点是，叙述清晰而态度克制。作者没有将干细胞描绘成无所不能的医学奇迹，而是从“什么是干细胞”这一基本问题讲起，循序渐进地介绍胚胎干细胞、诱导性多能干细胞、组织特异性干细胞，说明不同类型干细胞从何而来、各有什么特点、能够用于哪些医学探索，又有哪些现实边界。这样的写法看似平实，实则颇见功力。干细胞涉及发育、分化、组织更新、细胞培养和临床治疗等多个层面，并不是一个容易讲清楚的概念。通识不等于浅显，本书没有回避其中的复杂性，而是用清楚的语言将问题层层展开，使读者沿着一条自然的路径走近这一领域。对于一本通识读物而言，这一点尤为难得。

书中还用了不少具体例子帮助读者理解干细胞的意义。皮肤细胞每日脱落又不断新生，血液系统中许多寿命有限的细胞依靠造血干细胞源源不断地产生，肠道上皮细胞也在隐窝中的干细胞支持下持续更新。这些发生在每个人体内的生命过程，使读者能够直观感受到，干细胞并非遥远而抽象的名词，而是与人体的生长、更新和修复密切相关。由此出发，再去理解以骨髓移植为代表的干细胞疗法，其科学逻辑也就更为清楚了。

作为生命科学领域的研究者，我尤其赞赏作者对干细胞疗法所持的审慎态度。近年来，社会上围绕干细胞的讨论很多，其中既有真实的科学进展，也不乏夸大甚至误导性的宣传。作者在第七章中明确指出，目前真正经过充分验证，并能够规范用于临床的干细胞治疗仍然有限，许多新的治疗方向尚处在研究和评价之中。对于那些未经批准、缺乏可靠证据支持的所谓“干细胞疗法”，作者也提醒读者保持必要的警惕。医学关乎人的生命与健康，越是承载希望，越不能离开证据、规范和长期验证。这也正是本书值得推荐的重要原因：它让人看到干细胞研究的前景，也提醒人们理解科学进步的现实边界。

路虽远，行则将至。干细胞研究仍在砥砺前行，它所指引的未来值得期待。愿读者在阅读本书时，既能感受到生命科学的魅力，也能理解科学探索所需要的谨慎、耐心与责任。

谨以此序，推荐给关心生命科学与医学未来的读者。

文摘：

第一章  什么是干细胞？

每个人都会衰老、死亡，这是一个令人难以接受的事实。我们在一生中的多数时候都试图回避这个事实；就这一点而言，宗教为我们提供了巨大帮助，因为多数宗教都有肉身腐朽但灵魂不死的信仰。不过，尽管我们可以回避对死亡的思考，但依然渴望免受病痛折磨——无论是脑瘫等先天性疾病，还是由事故导致的失明、瘫痪等严重伤害，抑或是年事渐高之后由阿尔茨海默病、中风、心力衰竭或癌症等疾病导致的独立性丧失。如果亲友之中有人正在遭受这些痛苦或照料这类病人，那么这种渴望免受病痛折磨的愿望就会更加强烈。人们祈祷奇迹出现，可以治愈病痛，让患者恢复健康。

公共卫生及科学医学曾在防治儿童及成人的多种疾病方面取得过巨大成功，因此我们就更渴望其他疾病也能被治愈。如今，在很多富裕国家，人口预期寿命大幅度提升，许多人终其一生也只是得过一些小毛病，相比之下，那些罹患严重疾病的患者就显得更加悲惨。

大多数人都对干细胞研究十分重视，因为他们认为这项研究可以为当前难以治愈的疾病找到有效的新疗法。这就是目前人们将大量研究资金投入到该领域的主要动力。受到这一目标的驱使，某些科学家也致力于研发新型疗法，但在具体到研究特定生物现象时，他们的目标又往往变得极为局限。举这个例子只是为了说明不同群体对干细胞研究持有不同的看法。干细胞生物学对生物工程师、政治家、生物技术投资人以及绝望的患者都极具吸引力，再加上干细胞涉及一系列伦理、法律和宗教方面的问题，自然就引起了大量关注和诸多争议。

什么是干细胞？

干细胞是一种既能进行自我更新又能生成具有不同功能子代细胞的细胞。要理解干细胞的定义，还得从普通细胞的基本特征讲起。细胞是动物或植物的基本结构单位。细胞很小，其直径通常约为五十分之一毫米。每个细胞都含有细胞核和细胞质——细胞核内含有遗传物质（DNA），细胞质内含有蛋白质和用于执行特定任务的其他分子。人体内大约有200种具有显著差异的细胞。其中，多数细胞被称为分化细胞，每种分化细胞都具有特定的功能且在显微镜下呈现特定的形态。肝细胞、心肌细胞和脑细胞（神经元）都是众所周知的分化细胞。细胞所属的分化类型取决于细胞核内活跃的特定基因。一个基因编码一种蛋白质，基因被激活后会合成相应的蛋白质，从而决定细胞的类型。基因表达指的就是基因被激活后合成相应蛋白质的过程。细胞核中的一整套基因被称为基因组，除了少数例外情况，体内每个细胞都含有相同的基因组。在显微镜下，未分化细胞的外观形态十分普通。然而，并不是外观普通就意味着未分化细胞不存在特化现象，多数未分化细胞同样存在着某种形式的特化，尤其是限制它们变成其他细胞类型的特化。胚胎中的未分化细胞会随着时间的推移发育成各种类型的分化细胞。某些癌症中也存在未分化细胞，这是一种很糟糕的情况，因为这些细胞可以无限制地分裂生长。还有一些未分化细胞是干细胞。

前文中给出的关于干细胞的定义已被大家广泛接受。该定义传达出干细胞的两种特性：可以自我增殖，也可以形成分化的子代细胞。这里要补充一个知识点——干细胞可终生存活于生物体内。

皮肤细胞、血液细胞以及肠道黏膜细胞，就是典型的由干细胞分化形成的细胞。以皮肤为例：皮肤的最外层被称为表皮，由角化细胞构成。最上层的表皮细胞每天都会脱落，但由于基底层源源不断地生成新细胞，因此皮肤作为一种功能性组织可以持续存在。表皮的基底层中含有表皮干细胞。当基底层中的表皮干细胞开始分裂时，约有50%的子代细胞仍然以干细胞的形式留在基底层，而其余子代细胞在经过几次分裂之后会进行分化，最终形成角化细胞。当角化细胞发育成熟后，会沿着皮肤向上移动，最终成为构成表皮的细胞。这些细胞会激活新的基因，生成大量角蛋白（一种纤维蛋白），从而让皮肤变得柔韧、强健，并具有抗渗透能力。最后，表皮细胞死亡，变成由角蛋白构成的扁平圆盘状物质。皮肤外层不断脱落的细胞正是这些死亡的表皮细胞。

表皮是一种再生组织，表皮细胞在人的一生中通过细胞分裂不断更新。如果没有干细胞，就不可能有再生组织，人体中最为典型的干细胞就是负责组织再生的干细胞。这些干细胞通常被称为组织特异性干细胞，因为每种干细胞只能生成特定组织的细胞，而无法生成其他组织类型的细胞。

再生组织的结构中总是包含某种形式的微环境，这种微环境被称为干细胞龛，有利于干细胞的长期存活和功能发挥。例如，表皮干细胞与皮肤下层中的真皮乳头有关；肠道干细胞与肠道小坑（被称为隐窝）底部含有颗粒的潘氏细胞有关；造血干细胞位于骨髓，与骨细胞或血管有关。

干细胞并不是人体内唯一处于分裂状态的细胞。胚胎、青少年和成人的再生组织中都含有许多处于分裂状态的其他细胞，但这些细胞不会一直存在，在经过几次细胞分裂后它们会变成其他类型的细胞。这类细胞被称为祖细胞，特别是在再生组织中，它们被称为过渡放大细胞。

再生组织中的细胞具有自我更新和形成分化的子代细胞等特征，干细胞行为的最初定义便由此而来。其中最著名的干细胞是胚胎干细胞。从某种意义上来说，胚胎干细胞就是标志性的干细胞。正是胚胎干细胞引起了诸多伦理争议，而普通人一提起“干细胞研究”想到的也是胚胎干细胞。但让人啼笑皆非的是，自然界中并不存在胚胎干细胞。胚胎干细胞是由科学家创造的一种细胞，只能存活于组织培养的环境中：在实验室烧瓶中培养胚胎干细胞，并将其保存在恒温培养箱内；细胞所需的氧气和二氧化碳需要控制在一定浓度范围内，营养物质则由复合人工培养基提供。细胞的体外培养通常用拉丁语“in vitro”表示（由于培养容器通常是玻璃制品），注意与“in vivo”（在生物体内）做区分。

胚胎干细胞确实符合干细胞的基本定义：这类细胞是未分化细胞，可以无限分裂；同时又可以生成具有功能的分化细胞，甚至可以生成体内常见的所有细胞类型。胚胎干细胞来源于早期胚胎。人们之所以不把体内的胚胎干细胞当成真正的干细胞，是因为在正常的胚胎发育过程中，这些细胞很快就会变成其他细胞，因此不同于前文提到的基底层表皮干细胞，体内的胚胎干细胞只能存活几天时间。但在培养瓶中进行体外培养后，胚胎干细胞就变成了真正的干细胞，因为它们既能够以干细胞的形式存活多年，也能够分化成一系列功能性细胞类型。为了避免将两者混淆，需要明确区分组织特异性干细胞（如表皮中的干细胞）和仅存在于组织培养中的干细胞（如胚胎干细胞）。胚胎干细胞的关键特征是具有多能性，也就是说，胚胎干细胞可以生成正常人体内的任何细胞类型。多能干细胞还包括诱导性多能干细胞，它与胚胎干细胞十分相似，我将在后面详细介绍。组织特异性干细胞不具有多能性，因为它们只能形成一种组织的细胞类型。当组织中含有多种细胞类型（如血液）时，它们有时被描述为多能的，如果组织中只有一种细胞类型，它们则被称为单能的（如睾丸中的精原干细胞）。

另一个经常出现于网络和伦理辩论中的术语是成体干细胞。其实，成体干细胞并不算一个真正意义上的生物学术语，因为它指的是除胚胎干细胞以外的任何干细胞。因此，组织特异性干细胞和诱导性多能干细胞均为成体干细胞，尽管两者的特征全然不同，且实际上诱导性多能干细胞与胚胎干细胞更为相似。此外，组织培养中各种难以界定的细胞都被称为“成体干细胞”，尽管这些细胞有的来自胎盘或脐带血，有的则来自成人。

细心的读者可能已经发现，我在书中介绍的被生物医学家普遍接受的干细胞定义，是对行为的定义，而不是对“事物”的定义。换句话说，我们无法通过观察外观形态来判断一个细胞是否为干细胞，只能通过细胞的行为进行判定。这不仅只是一个形而上学的问题，更是一个有关实际操作的问题。一直以来，许多科学家都在寻找这样的基因，即可以表达所有干细胞都具备的特征，但均以失败告终。他们只找到了与细胞存活、细胞分裂相关的基因，这些基因当然会在干细胞中被激活，但这一发现几乎毫无意义。尤其是让胚胎干细胞表现出多潜能行为的基因，在组织特异性干细胞中通常并不活跃。因此，我们不得不承认两个事实：干细胞只能通过细胞行为进行判定，众所周知的胚胎干细胞是人为产物而非自然产物。

组织培养

正如前文所述，组织培养（也称细胞培养）技术是干细胞生物学的核心技术。组织培养是指在体外（富含营养液培养基的试管、培养皿或培养瓶）进行细胞培养。

19世纪末，胚胎学家首次提出了在体外培养动物活细胞的粗略方法；到了20世纪初，就职于纽约洛克菲勒医学研究所（后更名为洛克菲勒大学）的法国科学家亚历克西·卡雷尔对这些方法做了改进。但直到20世纪50年代，组织培养才得到广泛应用，因为直到那时人们才能从生物制剂供应商手里买到所需的复合培养基，而抗生素的问世也让抑制微生物污染变得较为容易。

人体内的大多数细胞都不具备分裂能力，这些细胞位于被称作组织的有序结构中。组织通常由几种紧挨在一起的不同细胞群构成，靠近血管和神经。取一小块活体组织进行组织培养，其中某些细胞会逃离该组织并开始生长，但大多数细胞不会出现这种情况。所以说，组织培养在本质上是一个选择过程，只有某些细胞能够存活并进行增殖。组织培养的细胞通常生长于塑料表面，当细胞达到一定数量后会形成厚度为一个细胞的细胞层（即单细胞层）。一旦单细胞层不断延伸，覆盖整个培养皿，那么细胞就会停止生长。为了让这些细胞能够继续增殖，可以用酶（如胰蛋白酶）进行处理，降解细胞对塑料表面的粘附力，让它们掉落到培养基中，从而进行再次培养。这时候就可以把悬浮液中的细胞转移到新的培养基中进行稀释，再分装到几个新的容器中。新容器中的细胞会以较低的密度再次进行附着，开启新一轮生长周期。每一轮这样的操作就叫作经过了一次传代培养。

所有细胞相关操作都必须在无菌环境的专用安全柜中进行，以防止任何细菌或真菌孢子进入容器。因为细胞培养基富含营养，极易繁殖细菌或真菌等微生物，一旦这些微生物进入容器，其生长速度很容易超过动物细胞。通常将用于细胞培养的容器保存在二氧化碳浓度为5%（接近正常组织中的二氧化碳水平）的37摄氏度（哺乳动物体温）恒温培养箱中。

组织培养的细胞可以在液氮（－196摄氏度）中冷冻储藏，从而长期保存。这些细胞通过冷冻技术在－196摄氏度条件下无限期储存，并通过解冻技术复苏之后继续生长。正如前文所述，某些细胞可以通过组织培养进行增殖，而其余细胞则不能增殖。大多数组织块在培养过程中都会产生成纤维细胞，这种细胞呈不规则星状结构，突起方向具有随机性。人们通常认为成纤维细胞和真皮（下层皮肤）中的细胞相似，但并不清楚组织培养过程中出现的成纤维细胞源于何处，而且不同类型的体内细胞很可能会在体外形成看上去相似的成纤维细胞。另一种形态学分类上的主要细胞——上皮细胞——也可以进行组织培养。上皮细胞（例如皮肤的角化细胞）通过细胞之间的附着力形成连贯的细胞层，在该细胞层之下通常还会形成一个细胞外层，即基底膜。上皮细胞的上下两侧并不相同，上皮层中的细胞朝向具有一致性。人体内大多数功能性组织都由上皮细胞构成，例如皮肤的表皮，肠道、生殖道和呼吸道的黏膜，肝脏，以及体内所有腺体均由上皮细胞构成。

一直以来，组织培养的用途相当广泛，尤其是在适宜的实验条件下进行细胞培养。组织培养也可应用于实际的生产和治疗，如工业化生产疫苗或某些疗法中的激素和生长因子。然而，组织培养的两个重要特征可能会导致一些问题，因此在干细胞研究中了解这两个特征显得尤为重要。

第一，适合快速生长的组织培养环境非常有利于选择。如果一个细胞发生突变，导致该突变细胞的生长速度较之其他细胞略胜一筹，那么和其他细胞相比，这个突变细胞的子代细胞将会过度生长，最终导致培养皿中几乎全是这种细胞。这就意味着所有组织培养都是一种加速进化的过程，在经过一定次数的传代培养后所得到的细胞已经不同于最初的细胞，而这种情况几乎无法避免。第二，即使没有突变和选择，细胞的特征也会在组织培养过程中发生改变。细胞通常会对所处的环境做出反应，组织培养过程中用到的营养物质、生长因子、激素和培养基可能会极大地改变细胞的基因表达，从而让细胞表现出与体内细胞截然不同的特性。就像前文中提到的，胚胎干细胞并不属于胚胎中任何正常的细胞类型，因此这些细胞在培养过程中一定发生了某种程度的变化。此外，人们普遍认为，从成人身上分离出来的多能细胞其实也是组织培养的产物。

行文至此，本书将首次提出有关组织培养细胞的重要问题，即从事该行业的各类专业人员之间存在观念上的差异，我在后面的章节中还会再次提及。对于希望了解自然界的生物科学家来说，如果组织培养的细胞群与在体内时相比发生了变化，那么它就是一个人工制品，自然不如体内的细胞群来得有吸引力。但是，对于志在创造有用产品的生物工程师来说，细胞的吸引力在于它的潜在效用，因此细胞的异常特征反而很可能有助于预期目标的实现。换句话说，生物工程师看重的是这些细胞能够发挥什么作用，至于它究竟是体外细胞还是体内细胞则没那么重要。由于大多数干细胞研究由科学家完成，因此他们的观点往往占据主导地位，而在这些观点指导下优先进行的研究有时可能会超出公众的理解范围。

细胞疗法

干细胞研究之所以被视为新疗法的来源，是因为这项技术为细胞疗法提供了可能。这意味着可以用新细胞替代已经坏死的细胞，将新细胞移植到相应的部位并发挥功能。例如，将心肌细胞移植到衰竭的心脏，或者将神经元植入中风的大脑。如果老化、受损或濒死的细胞能够被年轻、处于生长中、功能正常的细胞所取代，那么器官损伤就能逆转，患者的疾病就可以得到治愈，寿命也可能大大延长。干细胞之所以被视为细胞疗法的关键，正是因为用于移植的新细胞来源于此。

如果没有干细胞，细胞疗法将面临两个关键问题。第一个问题是细胞的供应问题。人体内许多重要的细胞在成年后都不会再增殖。这些细胞在胚胎发育过程中一旦形成，就会长期甚至是终生存在，很少会出现细胞更新的情况。为了有足够数量的细胞可用于移植，一个有用的细胞源必须具有可扩增性。也就是说，少量细胞在经过组织培养之后要扩增至可用于移植的数量级。但遗憾的是，大多数细胞疗法所需的有用细胞类型在组织培养中根本无法分裂，即便是能够进行分裂，也会迅速失去原有的特征。肝细胞和胰腺的胰岛素分泌细胞（β细胞）就是如此。由于这个问题，在以往细胞移植的成功案例中，几乎没有一个是通过组织培养扩增所需细胞，然后再进行移植的。即便是在今天，大多数细胞疗法也是直接将细胞从一个人身上移植到另一个人身上。骨髓移植之所以是目前最重要的干细胞治疗方法，原因之一就是可以从活体捐献者那里获得足够数量的骨髓（以及其中的造血干细胞）。其他类型的细胞疗法，例如胰岛移植或肝移植，其移植物通常来自人类遗体捐赠者，这在很大程度上限制了细胞供应和操作范围。多能干细胞可以有效解决这个问题，因为这些细胞可以通过组织培养进行大规模扩增，然后再分化成移植所需的细胞类型。

和器官移植一样，细胞疗法面临的第二大问题就是免疫问题。人类以及所有其他脊椎动物都拥有一个非常复杂的免疫系统，这是生物在进化中形成的一种抗感染手段；所有入侵微生物的细胞都会被视作外来物并加以摧毁。这种免疫系统也会导致异体细胞或组织移植的排异反应。T淋巴细胞是一种白细胞，可以将移植物的细胞识别为“异己”细胞。T淋巴细胞通过让靶细胞暴露于一种名为细胞因子的有毒物质中从而将其摧毁。T淋巴细胞几乎可以识别出任何正常人体内没有的新分子，但多数免疫反应针对的是一种名为人类白细胞抗原（HLA）因子的细胞表面分子。HLA因子是糖蛋白，由HLA基因编码的蛋白质和碳水化合物构成。HLA基因很独特，存在巨大的个体差异。

说到基因，值得一提的是，当生物医学家谈到“基因”时，通常指的是正常的基因，即可以编码具有特定功能的特定蛋白质。而当进化生物学家、心理学家或普通人谈到“基因”时，通常指的是不同个体可能拥有的基因变体，比如人在外貌、性格或行为上的差异都是由于基因变体的不同。生物学家将不同个体所拥有的基因变体称为等位基因。HLA系统由两组基因簇组成，被分别称为ABC和DR，每组基因簇都可能被任意一种等位基因占据。这些等位基因的组合数非常庞大，这就是个体之间的移植（异体移植）通常会引起宿主T淋巴细胞排异反应的原因。在临床实践中，排异反应通常由抑制免疫系统的药物（免疫抑制剂）来控制。如果移植物和宿主的HLA等位基因没有太多的不匹配，抑制移植物排斥反应的难度就会降低。确定HLA匹配程度是组织分型的基础，对于器官移植和当前的细胞疗法都非常重要。

在20世纪50年代，人们发现患者对于来自同卵双胞胎的组织移植物具有耐受性。其原因是，同卵双胞胎是由早期胚胎自发分裂而成的两部分发育而来的。对同卵双胞胎而言，所有HLA基因以及任何与移植排异反应相关的其他基因的等位基因都完全相同。将移植物从一个人身体的某部位移植到另一个部位（自体移植）不会发生排异反应，也是这个道理。

利用免疫抑制剂控制异体移植的排异反应需要付出很大代价。这些药物通常具有副作用，会造成各种器官损伤，而且由于免疫抑制剂会降低个体对入侵微生物的免疫反应能力，因此受到免疫抑制的患者更易发生感染；同样的感染，对免疫功能完全正常的人而言可能只是轻微感染，但对受到免疫抑制的患者而言，感染程度会加重。获得不需要进行免疫抑制的细胞、组织或器官移植物，是干细胞研究中最为重要的课题。其中一种方法就是培养患者特异性细胞，我将在第三章中进行论述。另一种方法是建立细胞库，让每名患者都能从中找到匹配度良好的细胞。

细胞疗法的第三大问题是递送问题。通常情况下，人们将细胞以混悬液的形式注入待修复区域。就骨髓移植而言，由于造血干细胞是移植物的重要组成部分，可以随血液进入宿主骨髓并留在干细胞龛中，因此只需直接向血液中注射移植物即可。实体器官则面临更多问题。在心脏或脊髓的早期细胞疗法中，人们通常将细胞以混悬液的形式注入受损区域。但动物实验表明，大多数细胞在注入之后很快就会死亡，因此目前更常见的方式是将细胞放在某种合适的惰性材料上进行递送。但要让这种移植物具有功能完整的细胞三维结构，还有很长一段路要走。

所以细胞疗法的推广一直受制于几个关键性问题，即难以获得足够数量的所需细胞、免疫性和移植物排斥反应、有效递送问题。这些问题都十分棘手，但无疑会在适当的时候得到解决。干细胞之所以重要，就在于它至少为前两个问题提供了潜在的解决方案。细胞供应问题可以通过多能干细胞得到解决，因为多能干细胞（胚胎干细胞和诱导性多能干细胞）能够通过组织培养无限增殖，并能发育成正常人体内的任何细胞类型。免疫性和移植物排斥反应问题可以通过以下两种方式得到解决：其一是建立细胞库，让所有人都能从中找到HLA匹配度较好的细胞；其二是培养具有个体特异性的诱导性多能干细胞。因为这些多能干细胞来源于患者自身，在免疫学上和患者完全匹配，因此不会引起移植物排斥反应。第三个问题是有效递送问题，这个问题的解决更多依赖于生物工程学。其关键在于提高组织培养的精密程度，让细胞可以形成特定的三维形状或组织构型，从而作为一个整体进行移植，而不是以分散的细胞进行注入。

目前，干细胞疗法已经取得了诸多成果。其中最大的成果是骨髓移植技术，主要用于白血病和淋巴瘤的治疗；另一大成果是利用造血干细胞作为基因治疗的载体。其他组织特异性干细胞的应用包括：利用干细胞生成皮肤移植物治疗严重烧伤；利用角膜缘干细胞修复眼球前部的角膜；黄斑变性是导致失明的一个主要原因，由多能干细胞生成的视网膜色素细胞已开始用于治疗黄斑变性。这些应用将在本书后续章节中进行介绍。

真假干细胞疗法

本书讨论的是真正的干细胞和真正的干细胞疗法。这应当与目前应用范围更广的两种治疗方法明确区分开来，毕竟后两者并不是“真正的”干细胞和干细胞疗法。

第一种治疗方法中注入的所谓“干细胞”并不会分化出用于重建体内受损结构的细胞，而是产生了某些难以界定的其他有益效果。该疗法中使用的细胞为间充质干细胞，我将在第五章中进行介绍。在通常情况下，所有移植细胞都会在输注后几天内死亡。这些细胞的积极作用（如果有的话）可归因于细胞在死亡前释放的物质，这些物质会减轻炎症，调节免疫反应，促进血管生长，或者起到一些尚不明确的作用。这就是旁分泌效应。临床上已经对这类细胞进行过多次试验，尤其是心脏的细胞疗法。尽管某些研究显示这类细胞确实会产生一些益处，但总体而言这种移植没有产生疗效。旁分泌效应的实现不一定需要真正的干细胞，其他组织培养细胞或天然细胞也能实现。此外，如果确实存在有益效果，那么最好能够确定濒死细胞中释放出的物质是什么，这样才能生产出具有更好特性的药物。

细胞疗法的理论依据尚不明确，而科研人员和重点关注病患护理的临床医生对该疗法的态度则存在文化差异。科研人员可能会说：“这不是真正的干细胞疗法，因为它的机制尚不清楚，所以我不感兴趣。”而临床医生更有可能说：“尽管有效性证据不足，但如果它能帮到我的病人，我就会感兴趣。我不在意它的作用机制究竟是什么。”上面的对话是我杜撰的，只是为了说明从两种不同立场看待干细胞问题的文化现象。

许多私人诊所提供的未经认可的干细胞疗法，则进一步偏离了科学合理性。在本书的第一版中，这种干细胞疗法被称作有抱负的干细胞疗法。这一版将其更名为未经认可的干细胞疗法，这与目前科学出版物中的用法一致。这种未经认可的干细胞疗法具有十分庞大的规模。仅在美国，2017年就有大约715家诊所提供未经认可的干细胞疗法，其他国家还有更多此类情况。这里的“未经认可”指的是该疗法并未获得美国食品药品监督管理局（FDA）或其他国家相应机构的许可。这也就意味着，该疗法并不是通过正常审批系统进行的临床试验。可以肯定，这些治疗方法几乎无效，在某些情况下还可能造成危害。尽管如此，这类疗法仍然规模庞大且十分活跃。由于人们经常前往其他国家接受未经认可的干细胞疗法，“干细胞旅游”一词便得到了频繁使用。这就意味着在监管不力的国家，这些诊所可以逍遥法外，展开国内无法进行的治疗。唉，其实也不只是发生在缺乏监管的国家，因为在美国、德国、日本等监管严格、科技发达的国家，这类诊所也比比皆是。

未经认可的干细胞疗法通常涉及自体移植（细胞在同一个体的不同部位之间进行移植），有时也涉及异体移植（将某种健康的细胞移植到患者的患病部位）。与“替代疗法”不同的是，未经认可的干细胞疗法通常由执业医生实施，并且明显得到了现代科学医学的认可。不过，其中也存在一些值得警惕的地方，例如用相同的细胞治疗不同的疾病，把患者的感谢信作为有效性证据，以及将治疗描述为“完全安全”（没有任何医疗程序是完全安全的）。如果所用的细胞没有获得治疗许可，所接受的治疗并不属于注册的临床试验，并且缺乏临床前研究作为有效性证据的科学依据，那么该疗法很可能存在问题。

在医学领域，新疗法的有效性必须通过对照临床试验加以确定；而大多数未经认可的干细胞疗法均由医生个人或私人诊所提供，他们不具备进行此类试验的能力。临床试验是一个非常复杂的课题，但从本质上讲，其目的在于通过比较来避免误差，即在相同条件下进行试验，一组患者接受治疗，另一组患者作为对照组，比较两组的试验结果，从而判断治疗是否有效。进行比较的难易程度取决于疾病在进展和结果方面的可变性。疾病的可变因素越多，试验组的规模就需要越大，只有这样才能真正验证治疗效果的差异。同时，由于对疗效的判断往往具有一定的主观性，因此，如果有可能的话，不要让患者知道自己究竟是属于接受新疗法的试验组成员，还是不接受新疗法的对照组成员。如果负责治疗患者和记录结果的医务人员也不知道患者的组别，那就更好了。这种患者和医务人员都不知道组别情况的试验被称为“双盲”试验，人们认为“双盲”试验能够提供最为可靠的结果。

围绕临床试验还存在许多其他复杂的问题，但哪怕只需满足两个条件——足够验证差异的样本量和隐藏试验组及对照组的身份——也意味着临床试验只能由大型学术医学中心进行，且通常由多个中心合作展开。但哪怕是最优的试验设计也可能出现偏差和误差，因此近几十年来，一种名为“荟萃分析”的方法得到了越来越多的应用。因为单个试验往往由于样本量较小而无法得出结果，“荟萃分析”会将多个试验组合在一起增加患者总数，从而获得具有统计学意义的结论。对多个独立双盲试验进行荟萃分析后得出的结论最为可靠。

尽管绝大多数未经认可的干细胞疗法可能不会对人体产生危害，但情况并非总是如此。目前，有许多记录在案的例子表明，这类干细胞疗法存在风险，有时甚至会导致患者死亡。其中一种可能的风险是细胞受到感染。另一种风险是宿主免疫系统排斥反应所带来的副作用。虽然在通常情况下注入体内的细胞很快就会死亡，但也有存活下来诱发肿瘤的例子。美国有三名女性患者为了治疗老年性黄斑变性而向眼部注入了间充质干细胞，最终导致失明，令人十分痛心（见第四章）。因此，患者在接受未经认可的干细胞疗法前，应听取知情建议并慎重考虑后再做出决定。