鉴于靶向蛋白降解技术对新药研发领域的革命性贡献，本书将从药物化学视角对分子胶降解剂、PROTAC、自噬降解剂、疏水标签降解剂等进行深入探讨，重点介绍设计方法和代表性案例，并分析讨论未来的发展方向。本书的部分研究成果得到了国家自然科学基金重点项目（82030105）、国家重点研发计划项目（2021YFA1302200，2022YFC3401500）、山东省自然科学基金创新发展联合基金（ZR2022LSW013）等项目的资助。

撰写本书的初衷是希望为从事新药研发和药物化学等相关领域科研人员和研究生提供一本实用的学术专著和参考书。鉴于作者水平有限，不当与疏漏之处在所难免，敬请同行批评指正。

盛春泉

2023年10月

目录：

第1章概论001

参考文献006

第2章分子胶降解剂009

2.1概述010

2.2分子胶降解剂与PROTAC的异同013

2.3意外发现的分子胶降解剂016

2.3.1沙利度胺及其类似物016

2.3.2芳基磺酰胺类化合物021

2.3.3BCL6降解剂022

2.4分子胶降解剂合理发现新策略024

2.4.1高通量筛选发现靶向自噬的分子胶降解剂024

2.4.2亲电天然产物中发现分子胶水025

2.4.3化学基因组筛查策略026

2.4.4高通量筛选和基于结构的药物设计发现β-连环蛋白

分子胶降解剂030

2.5总结与展望032

参考文献041

第3章蛋白水解靶向嵌合体047

3.1概述048

3.2PROTAC技术的发展048

3.3PROTAC设计和优化的基本方法051

3.3.1选择合适的靶蛋白配体小分子052

3.3.2靶蛋白配体和连接子的连接位点选择052

3.3.3E3连接酶配体的选择056

3.3.4连接子的设计和优化063

3.3.5PROTAC设计效率的提升069

3.3.6优化吸收、分布、代谢和排泄性质074

3.4传统PROTAC的设计075

3.4.1基于VHL的PROTAC设计076

3.4.2基于CRBN的PROTAC设计108

3.4.3基于IAP的PROTAC设计150

3.4.4基于MDM2的PROTAC设计152

3.5总结154

参考文献154

第4章阻断非酶活功能的PROTAC171

4.1概述172

4.2干扰表观遗传靶标非酶活功能的PROTAC173

4.2.1干扰EZH2非酶活功能173

4.2.2干扰HDAC6非酶活功能177

4.3干扰肿瘤代谢靶标非酶活功能的PROTAC179

4.4干扰激酶非酶活功能的PROTAC181

4.4.1干扰AURORA-A非酶活功能181

4.4.2干扰FAK非酶活功能183

4.5干扰其他靶点非经典功能的PROTAC185

4.5.1干扰FKBP12非经典功能185

4.5.2干扰USP7非经典功能185

4.6总结187

参考文献188

第5章基于天然产物的PROTAC195

5.1概述196

5.2E3连接酶天然配体196

5.2.1RNF114配体：印苦楝内酯196

5.2.2Keap1配体198

5.2.3cIAP1配体：苯丁抑制素202

5.2.4AhR配体：β-萘黄酮206

5.3靶蛋白的天然配体206

5.3.1聚酮类化合物206

5.3.2黄酮类化合物209

5.3.3甾体激素类化合物211

5.3.4萜类化合物215

5.3.5生物碱220

5.3.6肽类221

5.3.7天然分子胶降解剂222

5.3.8其他降解剂223

5.4总结与展望228

参考文献229

第6章多价和共价PROTAC243

6.1概述244

6.2同型二价PROTAC244

6.2.1同型二聚PROTAC245

6.2.2杂合的同型二价PROTAC248

6.3同型三价及多靶点PROTAC253

6.4共价PROTAC259

6.4.1与靶蛋白共价结合的PROTAC260

6.4.2与E3连接酶共价结合的PROTAC271

6.4.3HaloPROTAC277

6.4.4去泛素化靶向嵌合体281

6.5总结与展望283

参考文献285

第7章光控型PROTAC293

7.1PC-PROTAC的设计297

7.2PS-PROTAC的设计302

7.3展望308

参考文献309

第8章智能响应型PROTAC311

8.1概述312

8.2设计原理313

8.3还原激活型PROTAC313

8.4缺氧激活型PROTAC316

8.5酶激活型PROTAC317

8.6总结320

参考文献322

第9章基于溶酶体途径的靶向蛋白降解325

9.1概述326

9.2基于内体-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术327

9.2.1溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）327

9.2.2双特异性核酸适配体嵌合体334

9.2.3基于抗体的PROTAC336

9.2.4基于共价纳米抗体Gluebody的嵌合体337

9.3基于自噬-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术338

9.3.1自噬体绑定化合物（ATTEC）339

9.3.2自噬靶向嵌合体（AUTAC）343

9.3.3自噬靶向嵌合体（AUTOTAC）348

9.3.4基于CMA的降解剂350

9.4总结352

参考文献353

第10章基于核酸的靶向降解357

10.1概述358

10.2基于核酸的靶向蛋白降解361

10.2.1靶向降解RNA结合蛋白361

10.2.2靶向降解转录因子363

10.2.3靶向降解G4结合蛋白367

10.2.4双特异性核酸适配体嵌合体368

10.2.5基于核酸适配体构建的PROTAC369

10.3靶向降解核酸370

10.4总结374

参考文献374

第11章基于疏水标签的靶向蛋白降解379

11.1概述380

11.2蛋白质折叠机制380

11.3蛋白质稳态381

11.4蛋白质质量控制系统383

11.5基于疏水标签的靶向蛋白降解策略及其应用384

11.5.1小分子疏水标签的设计与发现——靶向HaloTag融合蛋白降解小分子疏水标签384

11.5.2首个疾病相关靶蛋白降解疏水标签的设计与发现——选择性雄激素受体降解小分子疏水标签386

11.5.3首个不依赖泛素的蛋白降解疏水标签的偶然发现——Boc3Arg降解子概念的提出388

11.5.4基于N-末端规则靶向蛋白降解疏水标签的设计与发现——选择性降解雌激素受体的小分子疏水标签390

11.5.5选择性降解假激酶Her3的疏水标签392

11.5.6降解蛋白质-蛋白质相互作用的小分子疏水标签394

11.5.7选择性降解蛋白激酶Akt3的疏水标签399

11.6总结400

参考文献401

第12章靶向蛋白降解实验技术407

12.1概述408

12.2降解分子与靶蛋白的结合测试408

12.2.1表面等离子共振技术409

12.2.2荧光偏振410

12.2.3细胞热迁移实验410

12.2.4下拉试验411

12.2.5限制性酶解实验412

12.3靶向蛋白降解分子三元复合物形成412

12.3.1X射线晶体衍射413

12.3.2ALPHA技术414

12.3.3荧光共振能量转移技术415

12.3.4生物发光共振能量转移技术416

12.3.5等温滴定量热法417

12.3.6表面等离子共振技术419

12.3.7微量热泳动技术420

12.3.8三元下拉试验技术420

12.3.9PROTAC三元复合物的结构预测421

12.4靶向蛋白降解效率评价421

12.4.1蛋白质免疫印迹法422

12.4.2基于GFP/mCherry双荧光报告系统的比率测量422

12.4.3活细胞中PROTAC和分子胶靶向降解蛋白的实时监测423

12.5靶向蛋白降解与新靶标的发现424

12.5.1泛素化蛋白富集分析424

12.5.2蛋白质组学分析425

12.5.3基于活性的蛋白质组分析426

12.5.4光亲和标记技术427

12.6总结428

参考文献428