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本作拥有强大的3D绘图功能，以更细致的方式呈现出血腥残暴的恐怖感。《生化危机5》以延续一切故事开端的《生化危机》洋房危机10年后为背景，故事舞台搬到了人类发源地非洲，在这块炎热的大地上拥有并非为丧尸的敌人－《生化危机4》的Las Plagas寄生虫的强化版，饱经历练的克里斯（Chris）将与新搭档谢娃（Sheva）共同面对潜藏于黑暗大陆的神秘生化危机。
登场敌人部分，有生化犬，貌似巨型蝙蝠的生化怪兽，以及受到寄生虫影响而失去理智成为嗜血杀人狂的电锯人、巨斧刽子手等也都将一一登场。
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